Anales de Pediatría

Anales de Pediatría

Volume 88, Issue 4, April 2018, Pages 228.e1-228.e9
Anales de Pediatría

Artículo especial
Estrés oxidativo en la asfixia perinatal y la encefalopatía hipóxico-isquémicaOxidative stress in perinatal asphyxia and hypoxic-ischaemic encephalopathy

https://doi.org/10.1016/j.anpedi.2017.05.005Get rights and content

Resumen

La asfixia intraparto es una de las causas más frecuentes de muerte neonatal precoz pero también puede, en los supervivientes, evolucionar a una encefalopatía hipóxico-isquémica responsable de una elevada morbilidad neurológica. La presencia de episodios de hipoxia-isquemia prolongados conduce a un rápido agotamiento energético en los tejidos exclusivamente dependientes del metabolismo aeróbico, como el sistema nervioso central. El déficit energético conlleva una paralización de las bombas ATP-dependientes y subsiguiente pérdida del potencial neuronal transmembrana. La población neuronal de las regiones más sensibles del SNC mueren por necrosis, mientras que en otras áreas se produce una hiperexcitabilidad neuronal con entrada masiva de calcio iónico, activación de NO-sintasa, generación de radicales libres que alteran el funcionamiento mitocondrial, provocando un fallo energético secundario y muerte neuronal por apoptosis. Recientemente se ha propuesto una tercera fase en la que factores como la inflamación persistente y los cambios epigenéticos causarían un bloqueo de la maduración de los oligodendrocitos, alteración de la neurogénesis, del crecimiento axonal y de la sinaptogénesis. En este contexto, el estrés oxidativo va a tener un papel protagonista como responsable tanto en causar daño directo al SNC como en activar cascadas metabólicas conducentes a la apoptosis e inflamación. La hipotermia moderada precoz, al preservar las reservas energéticas y disminuir la formación de especies reactivas de oxígeno, atenuará el daño cerebral posreanimación. La combinación de la hipotermia con terapias coadyuvantes para modular el estrés oxidativo podría contribuir a mejorar el pronóstico.

Abstract

Birth asphyxia is one of the principal causes of early neonatal death. In survivors it may evolve to hypoxic-ischaemic encephalopathy and major long-term neurological morbidity. Prolonged and intense asphyxia will lead to energy exhaustion in tissues exclusively dependent on aerobic metabolism, such as the central nervous system. Energy deficit leads to ATP-dependent pumps blockage, with the subsequent loss of neuronal transmembrane potential. The most sensitive areas of the brain will die due to necrosis. In more resistant areas, neuronal hyper-excitability, massive entrance of ionic calcium, activation of NO-synthase, free radical generation, and alteration in mitochondrial metabolism will lead to a secondary energy failure and programmed neuronal death by means of the activation of the caspase pathways. A third phase has recently been described that includes persistent inflammation and epigenetic changes that would lead to a blockage of oligodendrocyte maturation, alteration of neurogenesis, axonal maturation, and synaptogenesis. In this scenario, oxidative stress plays a critical role causing direct damage to the central nervous system and activating metabolic cascades leading to apoptosis and inflammation. Moderate whole body hypothermia to preserve energy stores and to reduce the formation of oxygen reactive species attenuates the mechanisms that lead to the amplification of cerebral damage upon resuscitation. The combination of hypothermia with coadjuvant therapies may contribute to improve the prognosis.

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Introducción

Los tejidos llamados oxirreguladores representados por el sistema nervioso central (SNC) y el miocardio precisan una elevada cantidad de energía para el mantenimiento de los potenciales de transmembrana y, por ello, dependen del metabolismo aeróbico que genera energía mucho más eficientemente que el anaeróbico1. En el SNC la transmisión del impulso nervioso precisa del concurso de las bombas iónicas ATP-asa dependientes, que consumen una elevada cantidad de energía. Además, el SNC es incapaz de

Metabolismo aeróbico y fosforilación oxidativa (fig. 1)

La energía necesaria para la vida de los seres multicelulares requiere el concurso del oxígeno en la fosforilación oxidativa mitocondrial. Sustratos como glucosa, aminoácidos y ácidos grasos son transformados en acetil-coenzima A (acetil-coA) en la matriz de las mitocondrias. La acetil-coA es metabolizada por los distintos componentes del ciclo de Krebs. Durante este proceso se liberan electrones con un alto contenido energético que son transportados por nicotín-adenín-dinucleótido y

Generación de radicales libres de oxígeno en la isquemia reoxigenación

La hipoxia/isquemia ocasiona una depleción de ATP que provoca una disfunción inicialmente reversible, pero si se prolonga puede llegar a ser irreversible. Los tejidos llamados oxirreguladores, cuyo paradigma es el SNC, son los más sensibles al déficit de oxigenación. Los estudios realizados en los años setenta demostraron que durante la reperfusión/reoxigenación después de un período hipóxico-isquémico se generaba una amplificación notable del daño inicial. La gravedad del daño por

Conclusiones

La EHI continúa siendo un grave problema en neonatología. A pesar de la generalización de la hipotermia, la morbimortalidad sigue siendo muy elevada. Las especies reactivas de oxígeno son agentes patogénicos importantes en la asfixia que evoluciona a EHI. Por lo tanto, la disminución de su producción, su neutralización o el bloqueo de las vías inflamatorias o pro-apoptóticas que activan constituyen estrategias que, combinadas con otras cuyas dianas, como son la excitotoxicidad, pro-angiogénesis

Financiación

El presente estudio ha sido financiado con la ayuda EC11-244 (ISCIII; Ministerio de Economía y Competitividad; Reino de España) concedido a MV y por un contrato a AN de la RETICS Red de Salud Materno Infantil y del Desarrollo (SAMID) financiada por el PN I+D+I 2008-2011, del ISCIII - Subdirección General de Evaluación y Fomento de la Investigación y fondos FEDER. Referencia RD16/0022/0001.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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    1

    Los co-investigadores del ensayo clínico se presentan en el anexo 1.

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