Elsevier

Medicina Clínica

Volume 145, Issue 4, 21 August 2015, Pages 147-152
Medicina Clínica

Original
Algoritmo para el estudio molecular del síndrome de Bardet-Biedl en EspañaAlgorithm for the molecular analysis of Bardet-Biedl syndrome in Spain

https://doi.org/10.1016/j.medcli.2014.05.037Get rights and content

Resumen

Fundamento y objetivo

El síndrome de Bardet-Biedl (SBB) es una enfermedad genética multisistémica poco frecuente en población caucásica, caracterizada por una pronunciada variabilidad fenotípica y una gran heterogeneidad genética. Pertenece al grupo de las ciliopatías, causadas por defectos en la estructura y/o función ciliar. Dada la gran complejidad diagnóstica del síndrome, el objetivo de este estudio ha sido analizar el conjunto global de afectados recogidos para elaborar un algoritmo que facilite el diagnóstico molecular rutinario del SBB, así como calcular algunos parámetros epidemiológicos para población española.

Pacientes y método

Se han analizado 116 afectados de SBB pertenecientes a 89 familias procedentes de toda la geografía española. Todos los probandos cumplían los criterios diagnósticos establecidos para el SBB. Para ello, se utilizaron las siguientes técnicas: microchip de genotipado, secuenciación directa y microchip de homocigosidad para familias consanguíneas.

Resultados

Ha sido posible diagnosticar al 47% de las familias (21% mediante el microchip de genotipado, 18% mediante secuenciación directa de genes BBS predominantes y 8% mediante el mapeo de regiones homocigotas). En cuanto a los datos epidemiológicos, se obtuvo un valor de prevalencia del SBB en España de 1:407.000, así como una razón por sexos de 1,4:1 (varones:mujeres).

Conclusiones

El algoritmo propuesto, basado en el análisis de genes BBS predominantes combinado con estudios de homocigosidad, ha permitido confirmar el diagnóstico molecular en un porcentaje significativo de familias con sospecha clínica de SBB. Este algoritmo diagnóstico permitirá optimizar el análisis molecular del SBB.

Abstract

Background and objective

Bardet-Biedl syndrome (BBS) is a multisystemic genetic disorder, which is not widespread among the Caucasian population, characterized by a highly variable phenotype and great genetic heterogeneity. BBS belongs to a group of diseases called ciliopathies, caused by defects in the structure and/or function of cilia. Due to the diagnostic complexity of the syndrome, the objective of this study was to analyse our whole group of patients in order to create an algorithm to facilitate the routine molecular diagnosis of BBS. We also calculated several epidemiological parameters in our cohort.

Patients and method

We analysed 116 BBS patients belonging to 89 families from the whole Spanish geography. All probands fulfilled diagnosis criteria established for BBS. For this, we used: genotyping microarray, direct sequencing and homozygosis mapping (in consanguineous families).

Results

By means of the different approaches, it was possible to diagnose 47% of families (21% by genotyping microarray, 18% by direct sequencing of predominant BBS genes, and 8% by homozygosis mapping). With regard to epidemiological data, a prevalence value of 1:407,000 was obtained for BBS in Spain, and a sex ratio of 1.4:1 (men:women).

Conclusions

The proposed algorithm, based on the analysis of predominant BBS genes combined with homozygosis mapping, allowed us to confirm the molecular diagnosis in a significant percentage of families with clinically suspected BBS. This diagnostic algorithm will be useful for the improvement of the efficiency of molecular analysis in BBS.

Section snippets

Introducción

El síndrome de Bardet-Biedl (SBB, OMIM #209900) es una enfermedad rara de origen genético, poco frecuente en población caucásica, con una prevalencia estimada, en relación con los nacidos vivos, de 1:125.000-1:160.000 en Europa1, 2, y de 1:100.000.1:140.000 en Norteamérica3. Sin embargo, existen algunas poblaciones aisladas en las que se han descrito valores muy superiores, como es el caso de las islas Feroe (Dinamarca), con un valor de 1:3.700 nacidos vivos4, que se explicaría debido a un

Pacientes

Desde el año 1990 se han recogido 116 muestras de afectados de SBB pertenecientes a 89 familias, seleccionadas a través de diversos hospitales y centros médicos de toda la geografía española. Siete de ellas son de origen árabe o hindú, y 15 familias presentan consanguinidad probada en distinto grado. Todos los probandos cumplen los criterios diagnósticos del SBB establecidos por Beales et al.6.

El estudio cumple los principios de la Declaración de Helsinki y fue aprobado por el Comité Ético de

Métodos

En trabajos previos18, 19, 20 (y observaciones no publicadas) se ha caracterizado la carga mutacional de un alto porcentaje de familias siguiendo distintas estrategias, que se resumen a continuación: las 89 familias se analizaron mediante un microchip de genotipado18 (y observaciones no publicadas) que contiene las variaciones de secuencia más frecuentes encontradas en distintos genes BBS, entre otros. Una vez realizada esta primera aproximación, los pacientes en los que se detectó solamente

Resultados

Las distintas aproximaciones empleadas en este estudio han permitido confirmar el diagnóstico clínico, es decir, se han encontrado 2 variantes patogénicas, en 42 de las familias recogidas, lo que supone un 47% del total. Por lo tanto, un 53% de ellas continúan sin ser confirmadas a nivel molecular.

Desglosando los datos según la técnica empleada, el microchip de genotipado ha permitido el diagnóstico del 21% de las familias (19 de 89 familias), la secuenciación directa de genes BBS predominantes

Discusión

El presente estudio tiene relevancia en el contexto del SBB en España, donde apenas se dispone de datos previos sobre este síndrome18, 19, 20. Así, ha sido posible establecer el primer dato de prevalencia en España, cuyo valor es de 1:407.000, notablemente inferior al observado en otras poblaciones europeas1, 2, 4. Sin embargo, hay que tener en cuenta los posibles diagnósticos erróneos, así como el porcentaje de casos infradiagnosticados, debido principalmente a los fenotipos solapados entre

Autoría

Sheila Castro-Sánchez y María Álvarez-Satta han contribuido de igual manera en la elaboración del manuscrito.

Financiación

Este trabajo ha sido financiado por el proyecto FIS PI12/01853, concedido por el Ministerio de Economía y Competitividad. María Álvarez-Satta es beneficiaria de una ayuda FPU otorgada por el Ministerio de Educación, Cultura y Deporte, y Sheila Castro-Sánchez es beneficiaria de un contrato predoctoral de la Xunta de Galicia.

Conflicto de intereses

Las autoras declaran no tener conflicto de intereses.

Agradecimientos

Queremos dar las gracias a las familias que han participado en este estudio y a los diferentes hospitales y centros médicos que nos han proporcionado las muestras. También expresamos nuestro agradecimiento al Registro Español de los Síndromes de Wolfram, Bardet-Biedl y Alström (REWBA), al Registro Europeo de Enfermedades Raras para los síndromes de Wolfram, Alström, Bardet-Biedl y otros síndromes diabéticos raros (EURO-WABB), y al Programa de Apoyo a las Capacidades Biomédicas (BIOCAPS).

Bibliografía (26)

  • J.L. Tobin et al.

    Bardet-Biedl syndrome: Beyond the cilium

    Pediatr Nephrol

    (2007)
  • E. Forsythe et al.

    Bardet-Biedl syndrome

    Eur J Hum Genet

    (2013)
  • E. Schaefer et al.

    Mesoaxial polydactyly is a major feature in Bardet–Biedl syndrome patients with LZTFL1 (BBS17) mutations

    Clin Genet

    (2014)
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