Elsevier

Medicina Clínica

Volume 148, Issue 7, 7 April 2017, Pages 310-313
Medicina Clínica

Nota clínica
Cribado mutacional en genes relacionados con la hipertensión portopulmonar: análisis de 6 casosMutational screening in genes related with porto-pulmonary hypertension: An analysis of 6 cases

https://doi.org/10.1016/j.medcli.2017.01.020Get rights and content

Resumen

Introducción

La hipertensión portopulmonar (HPP) es una enfermedad rara de baja incidencia y sin una alteración genética claramente identificada. El principal objetivo de este estudio fue analizar los genes y modificadores genéticos relacionados con la hipertensión arterial pulmonar en pacientes con HPP.

Pacientes

Se seleccionaron 6 pacientes diagnosticados de HPP y se amplificaron las regiones exónicas y sus límites intrónicos de los genes y la región de interés en los modificadores genéticos.

Resultados

Se analizaron 6 pacientes diagnosticados de HPP y se compararon con 55 individuos sanos. Se identificaron mutaciones potencialmente patogénicas en 5 pacientes en alguno de los genes analizados. Ninguna de estas mutaciones, que se encuentran altamente conservadas a lo largo de la evolución, fue detectada en los controles analizados ni en las diferentes bases de datos consultadas (1000 Genomas, ExAC y DECIPHER). Tras el análisis de los modificadores genéticos encontramos diferentes variaciones que podrían favorecer el desarrollo de la enfermedad.

Conclusiones

El análisis genético en esta pequeña serie de pacientes con HPP ha mostrado un elevado número de mutaciones, siendo el gen ENG el que muestra una mayor frecuencia mutacional.

Abstract

Introduction

Portopulmonary hypertension (PPH) is a rare disease with a low incidence and without a clearly-identified genetic component. The aim of this work was to check genes and genetic modifiers related to pulmonary arterial hypertension in patients with PPH in order to clarify the molecular basis of the pathology.

Patients

We selected a total of 6 patients with PPH and amplified the exonic regions and intronic flanking regions of the relevant genes and regions of interest of the genetic modifiers.

Results

Six patients diagnosed with PPH were analyzed and compared to 55 healthy individuals. Potentially-pathogenic mutations were identified in the analyzed genes of 5 patients. None of these mutations, which are highly conserved throughout evolution, were detected in the control patients nor different databases analyzed (1000 Genomes, ExAC and DECIPHER). After analyzing for genetic modifiers, we found different variations that could favor the onset of the disease.

Conclusions

The genetic analysis carried out in this small cohort of patients with PPH revealed a large number of mutations, with the ENG gene showing the greatest mutational frequency.

Section snippets

Introducción

La hipertensión portopulmonar (HPP; ORPHA 275813) se considera una entidad clínica propia y se define como hipertensión arterial pulmonar (HAP; OMIM #178600; ORPHA 422) en presencia de hipertensión portal de cualquier causa, con o sin cirrosis hepática. Es un tipo poco frecuente de HAP que representa, según datos del registro REVEAL, poco más del 5% de las HAP1. Para su diagnóstico es necesario que existan datos de hipertensión portal y valores hemodinámicos compatibles con HAP. No se conoce

Presentación de los pacientes

En este estudio se incluyeron 6 pacientes y el diagnóstico se realizó con base en la historia clínica, pruebas de imagen, biopsia hepática y estudios hemodinámicos. En todos los casos se realizó un cateterismo cardíaco derecho, considerando HAP si existía una presión arterial pulmonar media  25 mmHg y una presión arterial de enclavamiento  15 mmHg sin tratamiento específico, siguiendo el protocolo acorde con las recomendaciones de la European Respiratory Society/European Society of Cardiology. Los

Análisis mutacional

Tras un exhaustivo análisis in silico, se identificaron mutaciones potencialmente patogénicas localizadas en la región intrónica, o mutaciones sinónimas que pueden afectar al procesamiento del ARNm, o mutaciones de cambio de sentido, o mutaciones de cambio en la pauta de lectura. Mediante la caracterización genética de los genes BMPR2, ACVRL1, endoglina (ENG) y canales K+ dependientes de voltaje, miembro 5 (KCNA5) se identificó alguna mutación potencialmente patogénica en 5 de los 6 pacientes

Discusión

En este trabajo se describen 6 pacientes diagnosticados con HPP, realizando un estudio de los principales genes y modificadores genéticos asociados al desarrollo de HAP. Hasta la fecha, no se han publicado series de pacientes con HPP que presenten mutaciones en los principales genes que afectan a la HAP, siendo este el primer estudio que describe mutaciones en este grupo de pacientes en los genes BMPR2, ACVRL1, ENG y KCNA57. En este estudio hemos identificado mutaciones potencialmente

Financiación

Este estudio ha sido financiado con los proyectos CO-0118-2012 de Actelion Pharmaceuticals e INBIOMED 2009-063 Xunta de Galicia.

Autoría

GP ha realizado el diseño del estudio, el análisis genético, el análisis de datos, las correlaciones y la redacción del manuscrito. AB se ha encargado de la recogida de muestras y datos clínicos, del análisis de datos y de la redacción del manuscrito. DV ha realizado el diseño y coordinación del estudio, el análisis de datos y la redacción del manuscrito. Todos los autores han leído y aprobado el manuscrito final.

Conflicto de intereses

Adolfo Baloira ha recibido becas de investigación de Actelion y ha actuado como consultor de Actelion, GSK, Pfizer, Lilly, Bayer y Ferrer.

El resto de los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Agradecimientos

Agradecemos la participación de los pacientes con HAP-PP para ser incluidos en este estudio, tras haber firmado el consentimiento informado, según las leyes vigentes. Asimismo, agradecemos a los neumólogos Carlos Vilariño y José Manuel Cifrián el haber aportado pacientes a esta serie. Finalmente, agradecemos la colaboración de la Asociación Española de Hipertensión Pulmonar y al Programa de Apoyo a las Capacidades Biomédicas (BIOCAPS) FP7-REGPOT316265.

Bibliografía (12)

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Cited by (1)

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