Elsevier

Medicina Clínica

Volume 151, Issue 3, 10 August 2018, Pages 111-115
Medicina Clínica

Nota Clínica
Hipertensión arterial pulmonar asociada a lupus eritematoso sistémico: caracterización molecular de 3 casosPulmonary arterial hypertension associated to systemic erythematosus lupus: molecular characterization of 3 cases

https://doi.org/10.1016/j.medcli.2018.01.023Get rights and content

Resumen

Introducción y objetivos

La hipertensión arterial pulmonar asociada a lupus eritematoso sistémico (HAP-LES) es una rara enfermedad de baja incidencia. En este estudio se caracterizaron molecularmente los genes y modificadores genéticos relacionados con la HAP en pacientes con HAP-LES.

Pacientes y métodos

Se analizaron 3 pacientes diagnosticados de HAP-LES y 100 individuos control, previa firma del consentimiento informado.

Resultados

Dos de las 3 pacientes con HAP-LES analizadas resultaron ser portadoras de mutaciones patogénicas en los genes BMPR2 y ENG. Tras el análisis in silico, las mutaciones patogénicas se buscaron en individuos control y en diferentes bases de datos, siendo este resultado negativo, por lo que fueron analizadas funcionalmente. La tercera paciente tan solo presentó polimorfismos en los genes BMPR2, ACVRL1 y ENG. Se identificaron diversas variaciones en los modificadores genéticos en las 3 pacientes analizadas. La presencia de estos modificadores, junto con las mutaciones patogénicas, podrían dar lugar a un fenotipo más severo en los pacientes con HAP.

Conclusiones

Presentamos, por primera vez, pacientes con HAP-LES portadores de mutaciones patogénicas en los principales genes relacionados con la HAP y con alteraciones en los modificadores genéticos.

Abstract

Background and objective

Pulmonary arterial hypertension associated with systemic lupus erythematosus (PAH-SLE) is a rare disease with a low incidence rate. In this study, PAH related genes and genetic modifiers were characterised molecularly in patients with PAH-SLE.

Patients and methods

Three patients diagnosed with PAH-SLE and 100 control individuals were analysed after signing an informed consent.

Results

Two out of the three analysed patients with PAH-SLE were carriers of pathogenic mutations in the genes BMPR2 and ENG. After an in silico analysis, pathogenic mutations were searched for in control individuals and different databases, with negative results, and they were thus functionally analysed. The third patients only showed polymorphisms in the genes BMPR2, ACVRL1 and ENG. Several genetic variants and genetic modifiers were identified in the three analysed patients. These modifiers, along with the pathogenic mutations, could lead to a more severe clinical course in patients with PAH.

Conclusions

We present, for the first time, patients with PAH-SLE carrying pathogenic mutations in the main genes related to PAH and alterations in the genetic modifiers.

Section snippets

Introducción

La hipertensión arterial pulmonar (HAP; OMIM#178600, ORPHA 422) es una enfermedad rara que se hereda de forma autosómica dominante con penetrancia incompleta1. Se caracteriza por la remodelación de las arterias precapilares pulmonares, derivando en un engrosamiento de las paredes vasculares y el aumento de la resistencia al flujo sanguíneo que termina provocando insuficiencia cardíaca derecha y, posteriormente, muerte prematura1. La HAP tiene una incidencia anual de entre 1,2 y 3,2 casos por

Presentación de los pacientes

En el estudio se incluyeron tres pacientes, todas mujeres, con HAP-LES, previa firma del consentimiento informado, de acuerdo con los principios éticos para la investigación médica en seres humanos establecidos en la declaración de Helsinki y promulgados por la Asociación Médica Mundial. Asimismo, el Comité Ético local (Comité Autonómico de Ética da Investigación de Galicia) dio su aprobación para el estudio.

El diagnóstico de la HAP se realizó mediante un cateterismo cardíaco derecho. Los

Resultados

Se analizaron los genes BMPR2 (receptor tipo II de la proteína ósea morfogenética), ACVRL1 (receptor tipo II de la activina like quinasa), ENG (endoglina) y KCNA5 (canales K+ dependientes de voltaje, miembro 5), algunos de los principales genes relacionados con la HAP, en las 3 pacientes incluidas en este estudio. Tras la identificación de las variantes se realizó un exhaustivo análisis in silico, de todas las variantes, y un análisis in vitro, mediante las técnicas de Luciferase Assay y

Discusión

En este estudio caracterizamos molecularmente los genes BMPR2, ACVRL1 y ENG y estudiamos varios polimorfismos en los principales modificadores genéticos, relacionados potencialmente con la patogenia de la HAP, en 3 pacientes con HAP-LES. Este es el primer estudio donde se describen pacientes con HAP-LES portadores de mutaciones patogénicas en los genes a estudio y con variantes con efecto vasoconstrictor/proliferativo en los modificadores genéticos analizados7. En este análisis, 2 de las

Financiación

Este estudio ha sido financiado con los proyectos CO-0115-14 de Actelion Pharmaceuticals y ha sido financiado también por la Xunta de Galicia (Centro singular de investigación de Galicia acreditación 2016-2019) y La Unión Europea (European Regional Development Fund).

Autoría/colaboradores

GP ha realizado el diseño del estudio, el análisis genético-molecular, el análisis de datos, las correlaciones genotipo-fenotipo y la redacción del manuscrito. MLD ha realizado el análisis de datos y la redacción del manuscrito. DV ha realizado el diseño y coordinación del estudio, el análisis de datos y la redacción del manuscrito. AB se ha encargado de la recogida de muestras y datos clínicos, del análisis de datos y de la redacción del manuscrito. Todos los autores han leído y aprobado el

Conflicto de intereses

Adolfo Baloira ha recibido becas de investigación de Actelion y ha actuado como consultor de Actelion Pharmaceuticals, GlaxoSmithKline, Pfizer-Inc, Eli Lilly and Company, Bayer y Ferrer Corporate. El resto de los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Agradecimientos

Agradecemos la participación de los pacientes con hipertensión arterial pulmonar asociada a lupus eritematoso sistémico, previo haber firmado el consentimiento informado según las leyes vigentes, para ser incluidos en este estudio. Asimismo, agradecemos la colaboración de los neumólogos Carlos Vilariño, José Manuel Cifrián y Olalla Castro-Añón que nos han remitido numerosas muestras de pacientes con HAP, incluyendo los pacientes analizados en este estudio. Finalmente, agradecemos la

Bibliografía (15)

There are more references available in the full text version of this article.

Cited by (0)

View full text