Maladies neurodégénératives
Stratégies thérapeutiques ciblant l’alpha-synucléine pour le traitement de la maladie de Parkinson et des autres synucléinopathiesTargeting alpha-synuclein for treating Parkinson's disease and other synucleinopathies

https://doi.org/10.1016/j.praneu.2018.02.005Get rights and content

Résumé

L’anomalie anatomopathologique principale de la maladie de Parkinson (MP) et des synucléinopathies comme l’atrophie multisystématisée (AMS) est l’accumulation d’agrégats d’alpha-synucléine. L’alpha-synucléine est une protéine intracellulaire de petite taille qui existe dans plusieurs conformations, dont la forme physiologique prédominante est celle d’un monomère non replié. Plusieurs facteurs sont connus pour induire la formation de dimères et d’oligomères, puis d’agrégats de taille de plus en plus grande, pour finalement aboutir à des fibrilles insolubles qui sont la composante principale des corps de Lewy dans la MP et des inclusions cytoplasmiques gliales dans l’AMS. Plusieurs stratégies thérapeutiques ciblant la synthèse, la clairance, l’agrégation et la propagation de l’alpha-synucléine ont démontré des effets bénéfiques dans des modèles précliniques de la MP et l’AMS. L’immunothérapie active avec les affitopes PD01A et PD03A, l’immunothérapie passive avec le PRX002 et le BIIB054, ainsi que le NPT200-11, une molécule de petite taille empêchant la formation d’agrégats d’alpha-synucléine sont entrés en phase de développement clinique. Les premiers résultats des études de phase I ont été publiés sous forme de communiqué de presse ou de publication scientifique pour les affitopes PD01A et PD03A et le PRX002. Ces études n’ont pas identifié d’éléments remettant en question la sécurité et la tolérance des molécules testées. L’efficacité reste à prouver dans des études de phase II/III.

Summary

The accumulation of alpha-synuclein aggregates is the neuropathological hallmark feature of Parkinson's disease (PD) and other synucleinopathies such as multiple system atrophy (MSA). Alpha-synuclein is a small intracellular protein that exists in different conformations, the predominant physiological form being an unfolded monomer. Several factors are known to induce the formation of dimers and oligomers, followed by aggregates of growing size to finally form insoluble amyloid fibrils that are the main constituent of Lewy bodies in PD and glial cytoplasmic inclusions in MSA. Several strategies targeting the synthesis, clearance, aggregation or propagation of alpha-synuclein have shown beneficial effects in preclinical models of PD and MSA. Following these encouraging results, active immunization with affitopes PD01A and PD03A, passive immunization with PRX002 and BIIB054, as well as NPT200-11, a small molecule with anti-aggregating properties have entered clinical development. Results of phase I safety and tolerability clinical trials have been published as press releases or scientific publications for affitopes PD01A and PD03A as well as PRX002. These trials have concluded that the tested compounds were safe and well tolerated. The efficacy of these compounds and other strategies in development remains to be proven in larger phase II/III trials.

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Le pipeline préclinique

L’immunothérapie est la stratégie thérapeutique la plus avancée et est entrée en phase de développement clinique (cf. chapitre ci-dessous). Plusieurs études ont démontré des effets bénéfiques par immunisation active avec l’AFF1 et l’immunisation passive avec l’anticorps monoclonal 9E4 sur l’accumulation des formes toxiques de l’alpha-synucléine et des marqueurs anatomopathologiques de l’intégrité et de la survie cellulaire dans des modèles précliniques de la MP et de l’AMS [10], [11], [12], [13]

Le développement clinique : états des lieux et perspectives

Plusieurs stratégies, notamment les approches d’immunothérapie, sont entrées en phase de développement clinique (Tableau I) [6], [7]. Même si des résultats des études de phase I portant sur la sécurité et la tolérance chez des volontaires sains ou des patients atteints de MP ont été communiqués dans des congrès ou des communiqués de presse, seuls ceux de l’étude de phase I avec l’anticorps monoclonal PRX002 (correspond à l’anticorps 9E4 des études précliniques) ont été publiés dans une revue à

Conclusions

Plusieurs stratégies thérapeutiques ciblant l’alpha-synucléine ont démontré des effets bénéfiques dans des modèles précliniques de la MP et de l’AMS. S’appuyant sur ces résultats, l’immunothérapie active avec les affitopes PD01A et PD03A, l’immunothérapie passive avec le PRX002 et le BIIB054, ainsi que le NPT200-11, une molécule de petite taille empêchant la formation d’agrégats d’alpha-synucléine, sont entrés en phase de développement clinique. Pour l’instant, les études de phase I n’ont pas

Déclaration de liens d’intérêts

L’auteur est investigateur principal de l’étude AFF009 qui a été financée par la Communauté européenne (FP7/2007-2013, agrément 602999).

Remerciements

Ce travail a été soutenu par des financements de l’ANR (ANR-14-RARE-0001-01), dans le cadre du programme E-Rare-2 (ERA-Net pour la recherche sur des maladies rares) et de la Communauté européenne (FP7/2007-2013, agrément 602999).

Références (25)

  • D. Chang

    A meta-analysis of genome-wide association studies identifies 17 new Parkinson's disease risk loci

    Nat Genet

    (2017)
  • H.A. Lashuel et al.

    The many faces of alpha-synuclein: from structure and toxicity to therapeutic target

    Nat Rev Neurosci

    (2013)
  • Cited by (1)

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