Article originalDéficit en sphingomyélinase acide (maladie de Niemann-Pick B) : une étude rétrospective multicentrique de 28 patients adultesAcid sphingomyelinase deficiency (Niemann-Pick disease type B) in adulthood: A retrospective multicentric study of 28 adult cases☆
Introduction
Le déficit en sphingomyélinase acide est une maladie de surcharge lysosomale de transmission autosomique récessive due à des mutations du gène SMPD1 [1]. Elle peut conduire à une atteinte neuroviscérale sévère de l’enfant appelée maladie de Niemann-Pick A (NP-A), ou à une forme atténuée à expression systémique appelée maladie de Niemann-Pick B (NP-B). Il existe des phénotypes intermédiaires entre les formes A et B.
La maladie de NP-B est fréquemment de diagnostic pédiatrique mais est aussi diagnostiquée chez l’adulte. Dans ce cas, on note en général l’absence d’atteinte neurologique ou de dysmorphie. L’âge d’apparition des symptômes et la progression de la maladie sont très variables d’un patient à l’autre. Le phénotype NP-B associe classiquement une hépato-splénomégalie, une pneumopathie infiltrative fibrosante et des troubles du métabolisme lipidique [2], [3]. De façon moins constante peuvent être associés un retard de croissance, un retard pubertaire, des douleurs articulaires et plus rarement osseuses, ainsi qu’une ostéopénie [4]. Certaines complications graves (insuffisance hépatique, syndrome hémorragique, insuffisance respiratoire, rupture splénique) peuvent menacer le pronostic vital [5].
L’objectif de cette étude collaborative menée au niveau national est de décrire le phénotype clinique et paraclinique des patients adultes avec maladie de NP-B. dans la perspective d’un essai thérapeutique de phase 2/3 évaluant une enzymothérapie substitutive recombinante.
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Matériel et méthodes
Il s’agit d’une étude rétrospective multicentrique française de patients adultes suivis entre 1985 et mars 2015 pour une maladie de NP-B. Les dossiers médicaux des patients ont été analysés rétrospectivement. Les données recueillies incluaient les caractéristiques socio-démographiques des patients, l’âge au diagnostic, les diagnostics différentiels évoqués, les données cliniques, biologiques et d’imagerie.
Résultats
Vingt-huit patients (19 hommes, 9 femmes) ont été inclus.
Discussion
Nous présentons dans cette étude les caractéristiques cliniques et paracliniques de 28 patients adultes avec maladie de NP-B, ce qui constitue la plus grande série française à ce jour. Il existe une hétérogénéité de phénotype et de gravité. La triade hépatomégalie-splénomégalie-pneumopathie infiltrative est notée dans 50 % des cas ; d’autres anomalies (thrombopénie, discordance TP normal-facteur V abaissé, hypo-HDLémie, gammapathie monoclonale, atteinte osseuse) sont également rencontrées et
Génétique
La transmission des déficits en sphingomyélinase acide se fait sur le mode autosomique récessif. Le gène SMPD1 (sphingomyelin phosphodiesterase 1) est situé en 11p15.11p15.4. Plus de 180 mutations ont été décrites à ce jour. Trois mutations associées à un type A sont fréquentes dans la population Ashkénaze. Dans le type B, la mutation p.R610del (anciennement R608del) est la plus fréquente. Elle représente 15 à 20 % des allèles chez les patients originaires de l’Europe de l’Ouest ou d’Amérique
Traitements
La prise en charge thérapeutique est pour l’instant uniquement symptomatique, associant antalgiques, hypolipémiants, arrêt du tabac, oxygénothérapie en cas d’insuffisance respiratoire, prise en charge des complications, comme par exemple traitement conservateur en cas de rupture splénique [26]. Un traitement spécifique par l’enzyme sphingomyélinase acide recombinante (rhASM) est en cours de développement.
Modèles animaux
Les cellules humaines et des modèles murins de NP-A ont été étudiés pour analyser le rôle de la sphingomyélinase acide dans les anomalies de transduction du signal avec prolifération cellulaire, différenciation, et apoptose [27]. La création de modèles murins et la production de sphingomyélinase acide recombinante par des lignées cellulaires CHO (ovaires d’hamster chinois) ont constitué une étape importante pour le traitement des patients atteints de maladie de NP-B. Chez le modèle murin avec
Données chez l’homme
Historique des enzymothérapies et maladies lysosomales : La notion d’initiation précoce des traitements comme facteur pronostique est maintenant une donnée acquise. Un exemple récent est la maladie de Wolman due à un déficit en lipase acide, dont le pronostic a été transformé avec l’initiation d’un traitement très précoce dans les premiers mois de vie : décès constant avant 1 an sans traitement versus scolarisation et émergence d’une nouvelle sémiologie chez un enfant traité [29]. Dans les
Essais de phase 1 – phase 1b
Onze patients ont été traités dans le cadre d’un essai de phase I et ont reçu des doses croissantes de sphingomyélinase acide recombinante (olipudase alfa) [30]. Un essai complémentaire de phase Ib incluant 5 patients adultes également atteints de maladie de NP-B a montré lors d’une escalade de doses de 0,1 à 3 mg/kg sur une période de 26 semaines une bonne tolérance, une absence d’immunité acquise contre la sphingomyélinase perfusée, et a démontré l’utilité potentielle du concept de
Essai adulte de phase 2/3 à venir, essai chez l’enfant
Un essai thérapeutique international de phase 2/3 randomisé, double insu contre placebo, auquel participera la France et évaluant l’enzymothérapie humaine recombinante débutera courant 2016 (NCT02004691 2016). Pourront être inclus certains patients adultes atteints de la maladie de Niemann-Pick B, non splénectomisés. Le critère d’évaluation sera composite incluant l’évolution de la taille de la rate et l’évolution du transfert du CO (DLCO). Parmi les 25 patients évalués en vue de l’essai
Limites de notre étude
Nous avons analysé un faible effectif de patients mais la maladie de NP-B est rare. L’absence d’exhaustivité des données pour certains des patients est susceptible d’avoir entraîné une sous-estimation de certaines données cliniques, biologiques ou d’imagerie.
Conclusion
Le déficit en sphingomyélinase acide ou NP-B associe une hépatosplénomégalie, une atteinte pulmonaire interstitielle (crépitants antérieurs), un profil lipidique avec HDL-cholestérol abaissé, un risque hémorragique (thrombopénie). La transmission est autosomique récessive et une consanguinité familiale en renforce l’hypothèse diagnostique. Le dosage de l’activité de la sphingomyélinase acide et l’analyse génétique du gène SMPD1 confirment le diagnostic. Notre travail décrit chez plusieurs
Déclaration de liens d’intérêts
O.L. : lien d’intérêts sous forme de collaboration scientifique avec les laboratoires Sanofi Genzyme, Shire HGT.
N.B. : lien d’intérêts sous forme de collaboration scientifique avec les laboratoires Shire, Actelion et Genzyme.
C.S. : lien d’intérêts sous forme de collaboration scientifique avec les laboratoires Sanofi Genzyme, Shire HGT, et Actelion.
C.D. : lien d’intérêts sous forme de collaboration scientifique avec les laboratoires Sanofi Genzyme, Shire HGT.
C.G. : liens d’intérêts sous forme de
Remerciements
Médecins nous ayant adressé des patients :
- •
âge adulte : docteurs L. M’Hammed, Kouba, Alger, Algérie ; F. Sedel, neurologie, Pitié-Salpêtrière, Paris ; H. Ouksel, pneumologie, Angers ;
- •
pédiatres (relais enfants-adultes) : docteurs S. Sauvion, hôpital Jean-Verdier, Bondy ; Dr A. Chalvon-Demersay, hôpital de Jossigny.
Références (32)
- et al.
Morbidity and mortality in type B Niemann-Pick disease
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(2013) - et al.
Sphingomyelinase activities of various human tissues in control subjects and in Niemann-Pick disease – development and evaluation of a microprocedure
Clin Chim Acta Int J Clin Chem
(1980) - et al.
Acid sphingomyelinase (Asm) deficiency patients in The Netherlands and Belgium: disease spectrum and natural course in attenuated patients
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Niemann-Pick disease type B identified following an episode of bronchopneumonia
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Type B Niemann Pick disease: clinical description of three patients in a same family
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PAS-positive macrophages – not always infection
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Evaluation of plasma cholestane-3beta, 5alpha, 6beta-triol and 7-ketocholesterol in inherited disorders related to cholesterol metabolism
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Déficit en sphingomyélinase acide et rupture splénique : splénectomie ou traitement conservateur ?
Rev Med Interne
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Novel first-dose adverse drug reactions during a phase I trial of olipudase alfa (recombinant human acid sphingomyelinase) in adults with Niemann-Pick disease type B (acid sphingomyelinase deficiency)
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Successful within-patient dose escalation of olipudase alfa in acid sphingomyelinase deficiency
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Types A and B Niemann-Pick disease
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The pathogenesis and treatment of acid sphingomyelinase-deficient Niemann-Pick disease
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The natural history of type B Niemann-Pick disease: results from a 10-year longitudinal study
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A prospective, cross-sectional survey study of the natural history of Niemann-Pick disease type B
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Niemann-Pick disease: a review of eighteen patients
Medicine (Baltimore)
Cited by (0)
- ☆
Ce travail a été présenté en communication orale au 71e Congrès de la SNFMI à Besançon en juin 2015.