Src-Kinasen in der Tumortherapie

Zusammenfassung

Die Expression und Aktivität des Protoonkogens src, einer Nicht-Rezeptor- Tyrosinkinase, sind eng mit der Entwicklung fortgeschrittener Malignome und einer schlechten Prognose assoziiert. Neun weitere Enzyme mit hoher Homologie zur src-Kinase sind zwischenzeitlich identifiziert und zur Familie der src-Kinasen („src family kinases“ [SFKs]) zusammengefasst worden. SFKs repräsentieren die größte Gruppe der Nicht-Rezeptor-Tyrosinkinasen und interagieren direkt mit vielen Rezeptor-Tyrosinkinasen, G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, Signaltransduktormolekülen, Transkriptionsfaktoren sowie mit Molekülen, die an der Zelladhäsion und der Migration beteiligt sind. Diese Interaktionen begründen die Vielzahl der SFK-mediierten biologischen Funktionen wie Proliferation, Zellwachstum und -differenzierung, Zellmotilität und -migration, Angiogenese und zelluläres Überleben. In einigen Studien konnte gezeigt werden, dass die alleinige Überexpression der Wildtyp-src-Kinase nur eine sehr geringe onkogene Aktivität aufweist. Auch sind Mutationen, die zu einer permanenten src-Aktivierung führen, in humanen Tumoren selten, so dass die Rolle der SFKs für die Karzinogenese und die Tumorprogression gegenwärtig noch nicht völlig geklärt werden konnte. Allerdings wird vermutet, dass eine mögliche transformierende Aktivität der (überexprimierten) src-Kinasen die prokarzinogene Wirkung anderer Moleküle verstärken kann, da die SFKs mit einer Vielzahl anderer proonkogener Proteine und Liganden interagieren. SFKs und ihre Inhibitoren stellen daher ein attraktives molekulares Target für die Tumortherapie dar, was gegenwärtig weiterentwickelt wird. Obwohl inzwischen eine Vielzahl von src-Inhibitoren entdeckt wurde, befinden sich nur wenige in klinischer Prüfung. Erste Phase-II-Daten für Dasatinib, Bosutinib und Saracatinib haben belegt, dass diese src-Inhibitoren gut verträglich sind, allerdings zeigten sie nur eine geringe klinische Aktivität in der Monotherapie. Die weitere klinische Evaluierung wird deshalb auch Studien für die Kombinationstherapie umfassen.

Abstract

The proto-oncogene src encodes a nonreceptor tyrosine kinase whose expression and activity are correlated with advanced malignancy and poor prognosis in a variety of human cancers. Nine additional enzymes with homology to src have been identified and collectively are referred to as src family kinases (SFKs). SFKs represent the largest family of nonreceptor tyrosine kinases and interact directly with receptor tyrosine kinases, G-protein-coupled receptors, steroid receptors, signal transducers and activators of transcription, and molecules involved in cell adhesion and migration. These interactions lead to a diverse array of biological functions including proliferation, cell growth, differentiation, cell shape, motility, migration, angiogenesis, and survival. Studies investigating mutational activation of src in human cancers suggest that this may be a rare event and that wild-type src is weakly oncogenic. Thus, the role of src in the development and progression of human cancer remains unclear; however, it has been suggested that SFK activity may be linked to cancer progression and metastatic disease by facilitating the action of other signaling proteins. SFKs may therefore represent a promising therapeutic target. As a consequence, src-targeting therapies are a recent development. Although numerous agents have been discovered, few have reached clinical development. Amongst them, dasatinib, bosutinib and saracatinib are already in phase II testing and data from these trials suggest that these agents are well tolerated, however, they possessed little clinical activity as monotherapy. Future clinical development will therefore include trials of combination therapy.