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Die genetische Evolution der in situ follikulären Neoplasie zum t(14;18)-positiven aggressiven B‑Zell-Lymphom

Genetic evolution of in situ follicular neoplasia to t(14;18)-positive aggressive B-cell lymphoma

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Zusammenfassung

Hintergrund

Die in situ follikuläre Neoplasie (ISFN) ist eine t(14;18)(q32;q21)+ Vorläuferläsion des follikulären Lymphoms (FL), das seinerseits in ein diffus großzelliges B‑Zell-Lymphom (DLBCL) transformieren kann. Für DLBCL, die de novo entstehen, ist keine Vorläuferläsion bekannt. Angesichts der hohen Frequenz der t(14;18)-Translokation auch in de novo DLBCL haben wir untersucht, ob diese auch ohne intermediäres FL aus der ISFN hervorgehen können.

Zielsetzung

Erforschung der klonalen Evolution der ISFN zum DLBCL – transformiert aus einem FL und de novo.

Material und Methoden

Die Identifikation von ISFN-Läsionen bei Patienten mit DLBCL erfolgte durch BCL2-Färbung reaktiver lymphatischer Gewebe. ISFN und DLBCL wurden anschließend mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung, Klonalitätsanalysen, Sequenzierung des t(14;18)-Bruchpunktes und gezieltem Next Generation Sequencing analysiert.

Ergebnisse

Es wurden 10 Fälle mit gepaarten ISFN- und DLBCL-Proben identifiziert, davon 6 de novo DLBCL und 4 transformiert aus einem FL. Neben der t(14;18) trugen 3 DLBCL auch MYC-Rearrangements und wurden als high-grade B‑Zell-Lymphom (HGBL) klassifiziert. In allen Fällen konnte die klonale Verwandtschaft von ISFN und DLBCL/HGBL bestätigt werden. CREBBP, KMT2D, EZH2, TNFRSF14 und BCL2 waren die am häufigsten mutierten Gene, wobei die Verteilung privater und gemeinsamer Mutationen auf 2 unterschiedliche Szenarien der klonalen Evolution schließen ließ. Meist hatten sich DLBCL/HGBL, ISFN und, falls ebenfalls vorhanden, FL divergent aus einem gemeinsamen Progenitor entwickelt, während eine lineare Evolution selten war.

Schlussfolgerung

Wir zeigen erstmals, dass t(14;18)+ DLBCL/HGBL auch ohne intermediäres FL direkt aus einer ISFN entstehen können und dass es hierbei häufig zur divergenten Evolution kommt.

Abstract

Background

In situ follicular neoplasia (ISFN) is a t(14;18)(q32;q21)+ precursor lesion of follicular lymphoma (FL), which in turn can transform into diffuse large B‑cell lymphoma (DLBCL). For DLBCL that arise de novo, no precursor lesion is known. Given the high frequency of the t(14;18) translocation in de novo DLBCL as well, we investigated whether they can also arise from ISFN without FL as an intermediate step.

Objectives

To investigate the clonal evolution of ISFN to DLBCL – transformed from FL and de novo.

Materials and methods

Identification of ISFN lesions in patients with DLBCL was performed by BCL2 staining of reactive lymphoid tissues. ISFN and DLBCL were subsequently analyzed by fluorescence in situ hybridization, clonality analyses, sequencing of the t(14;18) breakpoint, and targeted next-generation sequencing.

Results

10 cases with paired ISFN and DLBCL samples were identified, 6 of which were de novo DLBCL and 4 transformed from FL. 3 DLBCL carried MYC-rearrangements in addition to the t(14;18) and were classified as high-grade B‑cell lymphoma (HGBL). The clonal relationship of ISFN and DLBCL/HGBL was confirmed for all cases. CREBBP, KMT2D, EZH2, TNFRSF14, and BCL2 were the genes most frequently mutated, with the distribution of private and shared mutations pointing to 2 different scenarios of clonal evolution. In most cases, DLBCL/HGBL, ISFN, and, if also present, FL had evolved divergently from a common progenitor, whereas linear evolution was less frequent.

Conclusion

We show for the first time that t(14;18)+ DLBCL/HGBL can arise directly from ISFN without FL as an intermediate step and that during this progression, divergent evolution is common.

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Abb. 1
Abb. 2

Literatur

  1. Chapuy B, Stewart C, Dunford AJ et al (2018) Molecular subtypes of diffuse large B cell lymphoma are associated with distinct pathogenic mechanisms and outcomes. Nat Med 24:679–690

    Article  CAS  Google Scholar 

  2. Cong P, Raffeld M, Teruya-Feldstein J et al (2002) In situ localization of follicular lymphoma: description and analysis by laser capture microdissection. Blood 99:3376–3382

    Article  CAS  Google Scholar 

  3. Correia C, Schneider PA, Dai H et al (2015) BCL2 mutations are associated with increased risk of transformation and shortened survival in follicular lymphoma. Blood 125:658–667

    Article  CAS  Google Scholar 

  4. Green MR, Gentles AJ, Nair RV et al (2013) Hierarchy in somatic mutations arising during genomic evolution and progression of follicular lymphoma. Blood 121:1604–1611

    Article  CAS  Google Scholar 

  5. Henopp T, Quintanilla-Martinez L, Fend F et al (2011) Prevalence of follicular lymphoma in situ in consecutively analysed reactive lymph nodes. Histopathology 59:139–142

    Article  Google Scholar 

  6. Jegalian AG, Eberle FC, Pack SD et al (2011) Follicular lymphoma in situ: clinical implications and comparisons with partial involvement by follicular lymphoma. Blood 118:2976–2984

    Article  CAS  Google Scholar 

  7. Kosmidis P, Bonzheim I, Dufke C et al (2017) Next generation sequencing of the clonal IGH rearrangement detects ongoing mutations and interfollicular trafficking in in situ follicular neoplasia. PLoS ONE 12:e178503

    Article  Google Scholar 

  8. Kridel R, Chan FC, Mottok A et al (2016) Histological transformation and progression in follicular lymphoma: a clonal evolution study. PLoS Med 13:e1002197

    Article  Google Scholar 

  9. Loeffler M, Kreuz M, Haake A et al (2015) Genomic and epigenomic co-evolution in follicular lymphomas. Leukemia 29:456–463

    Article  CAS  Google Scholar 

  10. Mamessier E, Drevet C, Broussais-Guillaumot F et al (2015) Contiguous follicular lymphoma and follicular lymphoma in situ harboring N‑glycosylated sites. Haematologica 100:e155–157

    Article  Google Scholar 

  11. Okosun J, Bodor C, Wang J et al (2014) Integrated genomic analysis identifies recurrent mutations and evolution patterns driving the initiation and progression of follicular lymphoma. Nat Genet 46:176–181

    Article  CAS  Google Scholar 

  12. Pasqualucci L, Dominguez-Sola D, Chiarenza A et al (2011) Inactivating mutations of acetyltransferase genes in B‑cell lymphoma. Nature 471:189–195

    Article  CAS  Google Scholar 

  13. Pasqualucci L, Khiabanian H, Fangazio M et al (2014) Genetics of follicular lymphoma transformation. Cell Rep 6:130–140

    Article  CAS  Google Scholar 

  14. Saito M, Novak U, Piovan E et al (2009) BCL6 suppression of BCL2 via Miz1 and its disruption in diffuse large B cell lymphoma. Proc Natl Acad Sci U S A 106:11294–11299

    Article  CAS  Google Scholar 

  15. Schmidt J, Ramis-Zaldivar JE, Bonzheim I et al (2018) CREBBP gene mutations are frequently detected in in situ follicular neoplasia. Blood 132:2687–2690

    Article  CAS  Google Scholar 

  16. Schmitz R, Wright GW, Huang DW et al (2018) Genetics and pathogenesis of diffuse large B‑cell lymphoma. N Engl J Med 378:1396–1407

    Article  CAS  Google Scholar 

  17. Schuetz JM, Johnson NA, Morin RD et al (2012) BCL2 mutations in diffuse large B‑cell lymphoma. Leukemia 26:1383–1390

    Article  CAS  Google Scholar 

  18. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL et al (2017) WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. IARC Press, Lyon

    Google Scholar 

  19. Tsujimoto Y, Gorham J, Cossman J et al (1985) The t(14;18) chromosome translocations involved in B‑cell neoplasms result from mistakes in VDJ joining. Science 229:1390–1393

    Article  CAS  Google Scholar 

  20. Van Dongen JJ, Langerak AW, Bruggemann M et al (2003) Design and standardization of PCR primers and protocols for detection of clonal immunoglobulin and T‑cell receptor gene recombinations in suspect lymphoproliferations: report of the BIOMED‑2 concerted action BMH4-CT98-3936. Leukemia 17:2257–2317

    Article  Google Scholar 

  21. Vogelsberg A, Steinhilber J, Mankel B et al (2020) Genetic evolution of in situ follicular neoplasia to aggressive B‑cell lymphoma of germinal center subtype. Haematologica. https://doi.org/10.3324/haematol.2020.254854

    Article  PubMed Central  Google Scholar 

  22. Wagner-Johnston ND, Link BK, Byrtek M et al (2015) Outcomes of transformed follicular lymphoma in the modern era: a report from the National LymphoCare Study (NLCS). Blood 126:851–857

    Article  CAS  Google Scholar 

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Authors and Affiliations

  1. Institut für Pathologie und Neuropathologie, Universitätsklinikum Tübingen, Tübingen, Deutschland

    A. Vogelsberg, J. Steinhilber, B. Mankel, B. Federmann, J. Schmidt, I. A. Montes-Mojarro, L. Quintanilla-Martinez, I. Bonzheim & F. Fend

  2. Abteilung für Klinische Pathologie, Robert-Bosch-Krankenhaus und Dr. Margarete Fischer-Bosch-Institut für Klinische Pharmakologie, Stuttgart, Deutschland

    K. Hüttl & G. Ott

  3. Abteilung für Pathologie, Fundación Jiménez Díaz, Madrid, Spanien

    M. Rodriguez-Pinilla & M. A. Piris

  4. Zentrum für Quantitative Biologie, Eberhard Karls Universität Tübingen, Tübingen, Deutschland

    P. Baskaran & S. Nahnsen

Authors
  1. A. Vogelsberg
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  2. J. Steinhilber
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  3. B. Mankel
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  4. B. Federmann
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  5. J. Schmidt
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  6. I. A. Montes-Mojarro
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  7. K. Hüttl
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  8. M. Rodriguez-Pinilla
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  9. P. Baskaran
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  10. S. Nahnsen
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  11. M. A. Piris
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  12. G. Ott
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  13. L. Quintanilla-Martinez
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  14. I. Bonzheim
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  15. F. Fend
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Corresponding author

Correspondence to A. Vogelsberg.

Ethics declarations

Interessenkonflikt

A. Vogelsberg, J. Steinhilber, B. Mankel, B. Federmann, J. Schmidt, I. A. Montes-Mojarro, K. Hüttl, M. Rodriguez-Pinilla, P. Baskaran, S. Nahnsen, M. A. Piris, G. Ott, L. Quintanilla-Martinez, I. Bonzheim und F. Fend geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Diese Arbeit wurde durch Fördermittel der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) an LQ‑M (QU144/1-1) und FF (FE597/4-1) und das IZKF-Promotionskolleg (E0500520) unterstützt.

Alle beschriebenen Untersuchungen am Menschen wurden mit Zustimmung der zuständigen Ethik-Kommission, im Einklang mit nationalem Recht sowie gemäß der Deklaration von Helsinki von 1975 (in der aktuellen, überarbeiteten Fassung) durchgeführt.

Additional information

Eine detaillierte englische Fassung dieses Artikels ist publiziert als: Vogelsberg A, Steinhilber J, Mankel B et al. (2020) Genetic evolution of in situ follicular neoplasia to aggressive B‑cell lymphoma of germinal center subtype. Haematologica 106(10). https://doi.org/10.3324/haematol.2020.254854 [Early view]. Mit freundlicher Genehmigung der Ferrata Storti Stiftung.

Die Autoren I. Bonzheim und F. Fend sind Ko-Letztautoren.

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Vogelsberg, A., Steinhilber, J., Mankel, B. et al. Die genetische Evolution der in situ follikulären Neoplasie zum t(14;18)-positiven aggressiven B‑Zell-Lymphom. Pathologe 42 (Suppl 2), 122–128 (2021). https://doi.org/10.1007/s00292-021-01011-x

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