Psychopharmacological Strategies in the Search for Cognition Enhancers

 

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Abstract

In order to discover and develop drugs to treat cognitive decline, animal tests are needed which will predict clinical activity. The process of developing such animal models does not differ, in principle, from the approaches used in other areas of psychotropic drug research. One research approach involves attempts to create models homologous with the disorder to be treated. This requires a thorough analysis of the clinical problem and an attempt to reproduce the biological and behavioral aspects of the disorder in animals. Recent studies of the effects of certain brain lesions on learning in monkeys or rats as models of Alzheimer's disease may go some way towards developing an animal model for this disorder. However, it is arguable whether this approach to "modelling" has ever had much success in psychopharmacology. A more pragmatic strategy involves the development of what are sometimes called empirical models, according to which any biological and behavioral test can be used if it provides a reasonable prediction of activity in the clinic. For example, the much used passive avoidance test in rodents does not need to model human cognition if it accurately predicts clinical activity. The extent to which this approach can be used successfully for evaluating cognition-enhancing drugs is discussed in view of the many drugs already marketed as cognition enhancers.

Zusammenfassung

Die Entdeckung und Entwicklung von Mitteln für die Therapie von kognitivem Verfall bedürfen Tierexperimenten, die die klinische Wirkung voraussagen. Im Grunde unterscheidet sich der Entwicklungsprozeß solcher Tiermodelle nicht von dem in anderen Bereichen psychotropischer Arzneimittelforschung üblichen Ansatz. Ein Forschungsansatz umfaßt Versuche, der zu behandelnden Erkrankung analoge Modelle zu schaffen. Dies erfordert eine gründliche Analyse des klinischen Problems sowie den Versuch, Verhaltensmerkmale und biologische Aspekte der Erkrankung im Tierexperiment nachzuvollziehen. Neuere Untersuchungen der Wirkung bestimmter Gehirnläsionen auf Lernverhalten in Affen oder Ratten als Modelle der Alzheimer- Krankheit stellen möglicherweise einen Schritt zur Entwicklung eines Tiermodells für diese Erkrankung dar. Es ist jedoch fraglich, ob dieser Ansatz zur ,,Modellierung" jemals viel Erfolg in der Psychopharmakologie gehabt hat. Eine pragmatische Strategie umfaßt die Entwicklung von sogenannten empirischen Modellen, wonach jedes biologische Modell bzw. Verhaltensmodell angewendet werden kann, sofern es die klinische Wirkung mit angemessener Genauigkeit voraussagt. Der häufig angewendete passive Vermeidungs- Test bei Nagetieren muß zum Beispiel kein Modell für die menschliche Wahrnehmung sein, sofern er die klinische Wirkung genau voraussagt. Angesichts der vielen schon auf dem Markt befindlichen ,,Wahrnehmungsverbesserer" wird diskutiert, in welchem Maße dieser Ansatz zur Auswertung wahrnehmungsverbessernder Mittel mit Erfolg angewendet werden kann.