大黄作为通里攻下中药的代表, 味苦性寒, 归脾、胃、大肠、肝、心经, 具有泻下攻积, 逐瘀通经, 清热泻火之功效. 临床上使用大黄治疗AP已被证明有显著的疗效. 杨正安 et al[1]将42例重症急性胰腺炎(sever acute pancreatitis, SAP)患者随机分为两组, 大黄治疗组胃管注入大黄粉200 mg/kg, 1-2 次/d, 结果入院48 h肠麻痹恢复率和血浆内毒素(ET)含量均显著优于对照组(均P<0.01). 宋甫春 et al[2]在早期药物治疗中加用大黄, 所有病例均在开始用药的24 h内通便, 患者的腹痛腹胀情况均有不同程度的减轻, 全身情况好转. 张颖[3]予32例患者7.5%大黄粉混合液200 mL鼻饲, 总有效率93.8%. 康江晖 et al[4]给49例AP患者大黄高位保留灌肠, 结果在发热、腹痛、腹胀等临床症状的消失时间及排气排便的恢复时间均明显短于对照组(均P<0.05).

现研究发现, 大黄对AP发病机制中的多个环节存在调节效应, 其主要作用机制如下: (1)抑制胰酶释放及其活性. 大黄对胰蛋白酶、弹性蛋白酶等胰酶的分泌均具有较为明显的抑制作用, 且作用效能随其应用浓度的增加而增强[5]; 特别是对于胰蛋白酶及弹性蛋白酶, 抑制作用最为明显[6]; (2)增强肠黏膜壁的防御功能, 防止肠道内生菌群的移位[7]. 大黄通过促进肠道蠕动, 降低黏膜血管透性, 防止肠道菌群穿过黏膜血管入血, 从而能有效降低内源性感染发生的可能性[8]; (3)促进肠运动, 缓解腹部症状. 大黄作为泻下通便药可促进肠蠕动[9], 一方面可以加快肠道有毒物质的排出; 另一方面可以畅通消化系以减低胃肠内压, 最终缓解的腹痛腹胀的临床症状[10]; (4)促进胆汁排泄. 大黄对Oddi's括约肌具有松弛作用, 能促进胆石排出, 这有助于胆汁、胰液的引流并可有效控制胆道炎症. (5)抑制多种细胞因子. 研究发现大黄具有抑制TNF-α、IL-8、IL-6等促炎细胞因子的释放[11-12], 清除循环中已产生的炎性因子, 打断SAP中由于细胞因子所产生的炎症"瀑布样"效应等多方面作用, 从而能够重建促炎和抗炎细胞因子之间的平衡, 减轻组织损伤[13]; (6)清除氧自由基. 大黄能降低组织超氧化物歧化酶(SOD)的消耗和脂质过氧化物(LPO)的产生, 对体内超氧离子自由基有较强的清除能力[14-15]; (7)改善微循环. 大黄能调低异常升高的TXB/6-KEto-PGF比值, 重建血栓素B2(TXB2)和前列腺素(PGE2)之间的平衡状态, 从而减轻胰腺组织损害; (8)保护胰腺细胞. 抑制促进受损的细胞紧密连接及细胞核等组织结构恢复正常, 稳定溶酶体膜, 达到保护胰腺细胞的作用[16].

大黄素作为从大黄中提纯的蒽醌衍生物, 治疗AP也具有良好的效果. 研究表明大黄素可导泻、保护肠黏膜屏障[17], 抑制厌氧菌感染, 降低血浆内毒素水平, 抑制胰酶活性, 解除Oddi括约肌痉挛[18], 防止细菌移位, 减少促炎细胞因子释放, 抑制炎症反应[19-20], 清除氧自由基, 有效抑制血管活性物质如二十碳烯酸类的异常代谢而改善微循环、抗凝、抗血栓等[21], 大黄素可干预凋亡调控基因, 诱导胰腺腺泡细胞凋亡[22-24], 从而避免或减少胰酶和炎症介质的释放, 阻断发病环节[25], 通过诱导细胞因子基因表达增强, 调控细胞增殖和分化, 刺激多种细胞外基质成分合成, 增加胰组织DNA合成和蛋白含量, 加速胰腺组织的再生和修复; 负性调节细胞因子IL-1β、TNF-α、IL-6和IL-10的表达, 减轻急性坏死型胰腺炎大鼠全身炎症反应时的多器官损伤[26-27]. 袁耀宗 et al[28-30]发现大鼠SAP模型经大黄素治疗后血清淀粉酶显著下降, 胰腺组织细胞转化因子β1(TGFβ1)和细胞因子表皮生长因子(EGF)的mRNA表达均较非治疗组显著增强, 总蛋白质、DNA合成均明显增加; 胰腺细胞凋亡指数显著高于未治疗组, 凋亡调控基因Bak mRNA的表达与未治疗组之间无显著性差异, 而Bax mRNA的表达显著高于未治疗组(P<0.05).

属峻下逐水药, 味苦、辛, 性寒, 归大肠、肺、肾经, 具有荡泻水逐饮, 消肿散结的功效. 临床应用甘遂治疗SAP, 病情缓解时间、腹部症状体征转阴率、血尿淀粉酶恢复时间、并发症发生率、住院时间均明显优于对照组(P<0.05)[31-33], 除吕新生 et al[31]外, 未见病死率有明显差异; 另欧阳剑波 et al[32]发现使用甘遂后94.0%的患者有轻度脐下疼痛, 但无需处理, 排便后疼痛感自然消失.

现代药理研究证实甘遂治疗SAP的机制为: (1)增强胃肠道平滑肌张力, 促进胃肠道蠕动, 排除胃肠道积滞, 从而降低肠道压力, 改善腹痛、腹涨. 研究表明甘遂减轻腹痛、腹涨作用强于大黄[34]; (2)吸收腹腔内的ET自肠道排出, 保护肠黏膜免疫屏障, 降低肠道ET池, 阻碍细菌、ET移位, 减少ET吸收入血, 从而减少胃肠道衰竭发生率及其持续时间, 改善患者呕吐、腹痛、腹胀症状; (3)改善胃肠道微循环[35]; 降低肠黏膜和血管的通透性, 进而促使腹腔渗出液的吸收和肠内毒素的排泄; (4)免疫抑制、抗炎[36], 抑制体内细菌的繁殖, 降低血中TNF-α和IL-6含量, 阻碍其诱导的细胞因子连锁反应[37], 减少Oddi's括约肌及胰腺的水肿, 畅通胰液及胆汁的引流, 促进胰腺及胰周坏死组织的吸收, 阻碍胰酶自肠道和腹腔吸收引起的胰外组织损害.

大承气汤为临床上中医治疗AP的基本方剂, 大承气汤由大黄(30-40 g)、厚朴(15 g)、枳实(12 g)和芒硝(10 g)四味药组成. 方以大黄君, 苦寒通降, 泻下实热积滞; 芒硝为臣, 咸寒润降, 泻热通便, 软坚散结; 再佐以厚朴下气除满、枳实行气消痞, 四药合用, 有峻下热结之功效. 临床应用均收效甚好, 且应用愈早, 疗效及预后也愈佳. 颜开明[38]用大承气汤治疗AP, 明显缩短疗程, 减少并发症, 提高治愈率, 减少住院时间; 周建武[39]运用大承气汤治疗AP22例, 疗效显著; 杨茂森 et al[40]用大承气汤高位低压灌肠法治疗60例AP患者, 均收到了满意的疗效.

现代研究证实大承气汤能荡涤肠腑, 促进肠蠕动, 改善胃肠道功能和毛细血管通透性, 从而清除肠麻痹和瘀滞状态; 迅速清除肠道内的细菌与内毒素, 增强肠黏膜抗病能力, 保护和修复肠黏膜屏障, 阻止肠道菌群移位[41], 减少促炎细胞因子释放, 抑制炎症反应[42], 降低菌群易位所引起的致死性的肠源性感染和内毒素血症[43], 抗氧化[44], 保护胰外脏器并治疗其损害, 减轻全身炎症反应综合征, 起到防治AP的作用.

临床上在大承气汤的基础上随证加减化裁形成的复方应用也很广泛. 如增液承气汤就在大承气汤基础上去厚朴、枳实, 加生地、玄参、麦冬等养阴药, 祛邪兼可扶正[45]; 大承气汤去枳朴, 添甘草同煎, 构成调胃承气汤[46], 其功缓下, 主治阳明腑实证之燥、实同见而无痞、满之证, 即轻型胰腺炎; 大承气汤加柴胡、白芍为柴芍承气汤[47], 泻下兼可疏肝利胆, 松弛Oddi's括约肌; 在此基础上再加清热解毒之黄芩则为柴芩承气汤[48], 可减轻炎症反应, 从而降低重要器官功能障碍的发生率. 以上均为临床常用方剂, 疗效良好. 另如蒋益泽 et al[49]的桃红承气汤, 邓轶 et al_[50]的通腑汤, 马志杭[51]的大黄柴枳汤, 杨菊 et al[52]的通腑解毒汤, 葛惠男 et al[53]的清热通腑剂等, 治疗AP总有效率均在80%以上, 治疗组血白细胞计数、血、尿淀粉酶和血钙复常时间等各项指标均优于对照组(均P<0.05).

主要由柴胡、黄芩(各15 g), 枳实、芍药、半夏(各9 g)、大黄(6 g)等组成, 是泻下与和解并用的方剂. 方中重用柴胡为君, 和解清热; 配以黄芩、大黄为臣, 清泻里热, 再加上芍药柔肝止痛, 枳实行气除满, 半夏和胃降逆. 诸药合用, 能运下阳明腑实, 疏利少阳郁滞, 使两经得解. 临床运用大柴胡汤治疗AP并辨证论治加减变化, 疗效显著, AP患者经po[54]或灌肠[55]大柴胡汤, 总有效率均在90%以上. 此外陶然 et al[56]发现加味大柴胡汤对急性期SAP患者具有整体调控作用, 有利于阻断SAP的加重及病情向好的方向转化. 将50例已确诊的早期(急性全身反应期)SAP患者随机分为两组, 大柴胡汤治疗组予加味大柴胡汤每日两剂约300 mL, 1剂分两次胃管注入, 1剂保留灌肠. 结果在改善一般临床症状, 降低血浆内毒素水平, 下调TNF-α、IL-6水平, 降低APACHE-Ⅱ评分及胰腺感染发生率等方面均显著优于对照组(均P<0.05).

药理实验发现, 大柴胡汤能有效地减轻腹胀、腹痛症状, 迅速恢复胃肠功能, 改善肠管血液循环[57], 降低肠黏膜通透性, 减轻肠组织过氧化损伤, 可通过机械排除作用, 使大量细菌和毒素排出体外, 减少毒源, 抑制肠源性内毒素的吸收, 还能直接破坏内毒素, 促进炎症及坏死组织的消散, 恢复炎症机制的平衡状态, 阻止炎症级联反应的发生[58], 还能增强机体特异性和非特异性免疫应答.

由柴胡、生大黄(各15 g), 芒硝(10 g), 黄芩、胡黄连、元胡、白芍、木香(各12 g), 厚朴(9 g)组成, 可临床随证加减. 方中大黄、芒硝合用, 泻下攻积, 软坚散结; 加以柴胡, 和解与攻下并举; 白芍、元胡有活血止痛作用; 木香善行脾胃、大肠之气滞, 具有清肝理气之功效; 黄芩、胡黄连属清热燥湿药, 具有清肝胃热之功. 诸药合用, 能使气机运行正常, 湿热祛除, 腑气通畅. 清胰汤胃管注入治疗AP临床效果显著, 应用清胰汤后治疗组患者临床症状消退时间、总有效率、平均住院时间、血清淀粉酶阳性率等各项观察指标均明显优于对照组(均P<0.05)[59-61]. 临床应用清胰汤时也衍生出相应的变化复方, 如清胰汤Ⅰ号[62]、清胰泻热汤[63], 疏肝清胰汤[64]、活血清胰汤[65]等, 均取得满意疗效, 且患者平均住院时间显著缩短(均P<0.05).

清胰汤治疗AP的机制是多方面的. 他能抑制胰酶释放及其活性[66]; 增强肠蠕动, 短期内促进肠排空, 减轻胃肠压力及腹压[67], 改善胃肠道功能和毛细血管通透性, 从而清除肠麻痹和瘀滞状态; 保护胰腺细胞, 调节细胞因子的释放[68], 清除氧自由基, 保护肠黏膜的完整性, 修复肠黏膜屏障, 防止肠道细菌和内毒素的异位[69-70], 并能及时清除灭活毒性物质而防止多脏器损伤, 从而截断病情进一步恶化, 以及调节钙、镁、酶的活性.

急性胰腺炎(AP)是临床常见的急腹症之一, 尽管近年来在国内外学者的共同努力下, 有关胰腺炎的基础及临床研究取得了较大进展, 其病死率及并发症发生率明显下降, 但其发病机制至今尚未完全阐明. 中西医结合治疗重症急性胰腺炎(SAP)明确写入指南. 临床实践证明, 通里攻下作为中医治疗的基本方法, 在AP病程中的各个阶段都有较好的疗效, 较西医治疗有着一定的自身特色和优势, 越来越受到临床医生的重视.

杜群, 副研究员, 广州中医药大学脾胃研究所药理室.

AP与细胞凋亡关系的研究起步较晚, 目前研究主要集中在胰腺, 而对其他脏器的研究甚少, 许多机制未能完全阐明.

近年来通过实验研究和临床应用发现, 很多中药及提取物具有多重作用, 可以从多层次抑制AP的进展.

本文首次对中医通里攻下法中常用的单味药及有效成分、复方治疗急性胰腺炎的研究进行了综述, 并对作用机制进行探讨.

本文对中医通里攻下法中常用的复方, 单味药及有效成分治疗AP的研究进行综述, 并对作用机制进行探讨, 对材料的综合和评述较规范, 层次较好, 具有一定的科学意义.