Elsevier

Bulletin du Cancer

Volume 99, Issue 2, February 2012, Pages 163-171
Bulletin du Cancer

Le cycle cellulaire et ses cibles : inhibition des CDKCell cycle and molecular targets: CDK inhibition

https://doi.org/10.1684/bdc.2011.1383Get rights and content

Résumé

La phosphorylation des protéines est une modification post-traductionnelle fondamentale régulant un très grand nombre de processus cellulaires primordiaux pour la vie de la cellule (différenciation, division, prolifération, apoptose). Le cycle cellulaire, comprend une succession d’étapes conduisant à la naissance de deux cellules filles à partir d’une cellule mère. L’entrée des cellules dans les phases du cycle ainsi que la succession de ces différentes étapes sont finement contrôlées par de nombreuses protéines. Les kinases cycline-dépendantes sont à l’origine de phosphorylation permettant l’activation de ces protéines. Elles constituent de multiples cibles thérapeutiques potentielles en particulier en cancérologie.

Abstract

Protein phosphorylation is a fundamental post-translational modification. It regulates a large number of critical cellular processes (differentiation, division, proliferation, apoptosis). Cell division is a process including a series of phases by which a parent cell divides into two daughter cells. The cells enter these stages then progress within the cell division under an accurate control by many proteins. These proteins are activated by phosphorylation. Cyclin-dependent kinases are responsible for this phosphorylation and therefore represent potential therapeutic targets especially in oncology.

Introduction

La division cellulaire est le processus fondamental par lequel une cellule mère donne deux cellules filles identiques entre elles et à la cellule dont elles dérivent. Ce mécanisme extrêmement complexe est régulé par un grand nombre de protéines intervenant très transitoirement et dans un ordre défini, permettant ainsi la succession précise des différentes étapes du cycle cellulaire. Les kinases cycline-dépendantes (CDK pour cyclin-dependent kinases) sont à l’origine de phosphorylation permettant l’activation de ces protéines. La recherche d’inhibiteurs de ces protéines kinases est en plein essor avec des bénéfices thérapeutiques attendus dans de très nombreux domaines et en particulier en oncologie [1]. Parmi ces inhibiteurs, la roscovitine, les dérivés de l’indirubine et de la mérioline, issus d’invertébrés marins, ont des propriétés antiprolifératives ciblant de multiples voies du cycle cellulaire.

Section snippets

La phosphorylation des protéines

La phosphorylation réversible des protéines par les protéines kinases a été découverte dans les années 1950 par Edwin G. Krebs et Edmond H. Fischer récompensés en 1992 du prix Nobel de médecine. Elle consiste en l’estérification de la chaîne latérale de la sérine, de la thréonine ou de la tyrosine (chez les eucaryotes), par addition d’un ou plusieurs groupement(s) phosphate.

Cette modification post-traductionnelle intervient dans un très grand nombre de processus cellulaires fondamentaux et variés

Les phases du cycle de division cellulaire

Lorsqu’elles ne se divisent pas, les cellules sont dites en quiescence ou phase G0. Sous l’effet de signaux mitogènes, elles entament la division se répartissant en quatre phases : G1, S, G2, M (G pour gap égal à intervalle). Au cours de la phase G1, les cellules passent par un point de restriction, point de non-retour à partir duquel le cycle est irréversiblement engagé et l’entrée en division ne dépend plus de la présence des facteurs mitogènes. La phase G1 est préparatrice à la phase S au

Les inhibiteurs de protéine kinase

Un grand nombre de pathologies humaines sont la conséquence d’une rupture de l’équilibre entre kinases et phosphatases. Concernant le cycle cellulaire et les CDK, la recherche d’inhibiteur couvre un champ thérapeutique large (de la pathologie cancéreuse à la neurologie, mais également la virologie ou les pathologies rénales [17], expliquant l’intérêt grandissant des laboratoires pour la découverte, l’optimisation et l’évaluation thérapeutique de petites molécules inhibitrice des protéines

Conclusion

Le cycle cellulaire est un phénomène biologique complexe dans lequel entrent en jeu beaucoup de protéines avec des niveaux de régulation multiples. Ces dernières décennies ont vu des progrès spectaculaires dans notre compréhension des mécanismes moléculaires qui régulent le cycle et des dysfonctionnements à l’origine des processus oncogéniques. Parmi ces mécanismes, la surexpression de cyclines, les mutations de CDK, les mutations ou même les délétions des inhibiteurs naturels conduisent

Conflits d’intérêts

aucun.

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