Le cycle cellulaire et ses cibles : inhibition des CDKCell cycle and molecular targets: CDK inhibition
Introduction
La division cellulaire est le processus fondamental par lequel une cellule mère donne deux cellules filles identiques entre elles et à la cellule dont elles dérivent. Ce mécanisme extrêmement complexe est régulé par un grand nombre de protéines intervenant très transitoirement et dans un ordre défini, permettant ainsi la succession précise des différentes étapes du cycle cellulaire. Les kinases cycline-dépendantes (CDK pour cyclin-dependent kinases) sont à l’origine de phosphorylation permettant l’activation de ces protéines. La recherche d’inhibiteurs de ces protéines kinases est en plein essor avec des bénéfices thérapeutiques attendus dans de très nombreux domaines et en particulier en oncologie [1]. Parmi ces inhibiteurs, la roscovitine, les dérivés de l’indirubine et de la mérioline, issus d’invertébrés marins, ont des propriétés antiprolifératives ciblant de multiples voies du cycle cellulaire.
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La phosphorylation des protéines
La phosphorylation réversible des protéines par les protéines kinases a été découverte dans les années 1950 par Edwin G. Krebs et Edmond H. Fischer récompensés en 1992 du prix Nobel de médecine. Elle consiste en l’estérification de la chaîne latérale de la sérine, de la thréonine ou de la tyrosine (chez les eucaryotes), par addition d’un ou plusieurs groupement(s) phosphate.
Cette modification post-traductionnelle intervient dans un très grand nombre de processus cellulaires fondamentaux et variés
Les phases du cycle de division cellulaire
Lorsqu’elles ne se divisent pas, les cellules sont dites en quiescence ou phase G0. Sous l’effet de signaux mitogènes, elles entament la division se répartissant en quatre phases : G1, S, G2, M (G pour gap égal à intervalle). Au cours de la phase G1, les cellules passent par un point de restriction, point de non-retour à partir duquel le cycle est irréversiblement engagé et l’entrée en division ne dépend plus de la présence des facteurs mitogènes. La phase G1 est préparatrice à la phase S au
Les inhibiteurs de protéine kinase
Un grand nombre de pathologies humaines sont la conséquence d’une rupture de l’équilibre entre kinases et phosphatases. Concernant le cycle cellulaire et les CDK, la recherche d’inhibiteur couvre un champ thérapeutique large (de la pathologie cancéreuse à la neurologie, mais également la virologie ou les pathologies rénales [17], expliquant l’intérêt grandissant des laboratoires pour la découverte, l’optimisation et l’évaluation thérapeutique de petites molécules inhibitrice des protéines
Conclusion
Le cycle cellulaire est un phénomène biologique complexe dans lequel entrent en jeu beaucoup de protéines avec des niveaux de régulation multiples. Ces dernières décennies ont vu des progrès spectaculaires dans notre compréhension des mécanismes moléculaires qui régulent le cycle et des dysfonctionnements à l’origine des processus oncogéniques. Parmi ces mécanismes, la surexpression de cyclines, les mutations de CDK, les mutations ou même les délétions des inhibiteurs naturels conduisent
Conflits d’intérêts
aucun.
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Le cycle cellulaire et sa régulation
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