Термины и определения
Антитромботические средства — группа лекарственных препаратов, снижающих вероятность образования тромбов. Препараты могут быть использованы терапевтически для предотвращения образования или лечения тромбов (первичных, вторичных).
Антикоагулянты — химические вещества и лекарственные средства, угнетающие активность коагуляционного звена системы гемостаза и препятствующие образованию тромбов.
Дезагреганты — лекарственные средства, которые снижают адгезию и агрегацию тромбоцитов и уменьшают таким образом вероятность образования тромбов.
Тромболитическая терапия — вид фармакологической терапии, направленный на восстановление кровотока за счет лизиса тромба непосредственно внутри сосуда.
Тромбофилия — врожденное или приобретенное состояние, характеризующееся повышенной склонностью к тромбообразованию.
Тромбоз — прижизненное формирование внутри кровеносных сосудов свертков крови, препятствующих свободному потоку крови по кровеносной системе.
Нейроаксиальная анестезия (НА) является разновидностью проводниковой анестезии, когда местные анестетики воздействуют непосредственно на спинной мозг (axis – ось) и отходящие от него корешки спинномозговых нервов при введении снаружи твердой мозговой оболочки в эпидуральное пространство (эпидуральная анестезия/аналгезия) или внутрь субарахноидального пространства с проколом твердой мозговой оболочки (спинномозговая, спинальная анестезия). Также используется комбинированная спинально-эпидуральная анестезия.
1. Краткая информация
1.1. Определение
Методические рекоменндации посвящены комплексу мероприятий по профилактике и лечению геморрагических осложнений при инвазивных процедурах (операциях) и нейроаксиальной анестезии у пациенток, получающих антитромботические препараты в акушерстве.
1.2. Этиология и патогенез
В настоящее время круг пациенток, получающих антитромботические препараты во время беременности и в послеродовом периоде, значительно расширился, это связано с успехами в профилактике и лечении венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО), вынашивании беременности женщинами с различными акушерскими осложнениями, соматическими заболеваниями, генетическими и приобретенными тромбофилиями [1—5]. Спектр антитромботических препаратов с различным механизмом действия постоянно расширяется, в общей практике активно используются новые пероральные антикоагулянты, тромболитики, дезагреганты, в акушерстве широко применяют низкомолекулярные гепарины (НМГ) [5]. Геморрагические осложнения (локальные и системные) относятся к наиболее частым осложнениям применения антитромботических препаратов, и необходимо обеспечить безопасность пациенток, получающих эти препараты в периоперационном и перипартальном периодах [6].
Преобладание в структуре анестезиологического обеспечения в акушерстве методов регионарной анестезии (в первую очередь нейроаксиальных методов) ставит перед врачом-анестезиологом-реаниматологом задачу по профилактике геморрагических осложнений (эпидуральная/спинальная гематома) у пациенток, получающих антитромботические препараты и нейроаксиальные методы обезболивания родов и акушерских операций. [7—12]. Нейроаксиальные методы анальгезии/анестезии среди других методов регионарной анестезии относятся к самому высокому классу риска по развитию геморрагических осложнений (эпидуральная/спинальная гематома), особенно в сочетании с нарушениями гемостаза [9, 13, 14]. К факторам риска развития эпидуральной/спинальной гематомы относятся следующие факторы [15—19].
Факторы пациента:
— Женский пол.
— Увеличение возраста.
— Анкилозирующий спондилоартрит или спинальный стеноз.
— Почечная недостаточность.
Факторы, связанные с техникой анестезии:
— Травматичная пункция/катетеризация.
— Эпидуральная (по сравнению со спинальной) техника анестезии.
— Сохранение эпидурального катетера во время использования антикоагулянтов.
Факторы, связанные с введением антикоагулянтов:
— Непосредственно предоперационное (или во время операции) введение антикоагулянтов (менее 1 ч).
— Раннее начало введения антикоагулянтов.
— Сопутствующее использование дезагрегантов (ацетилсалициловая кислота — АСК) или комбинация антикоагулянтов.
— Введение антикоагулянтов дважды в сутки.
Врач-анестезиолог-реаниматолог может столкнуться с пациенткой, принимающей антитромботические препараты, на любом этапе — от вспомогательных репродуктивных технологий до родоразрешения и должен знать особенности применения этих препаратов во время беременности, как безопасно провести анестезиологическое пособие и как продолжить адекватную терапию в послеродовом периоде.
1.3. Эпидемиология
Поскольку во время беременности можно использовать только препараты нефракционированного гепарина (НФГ) или НМГ, во время грудного вскармливания еще и варфарин, то риск геморрагических осложнений описан только для этих препаратов: при применении профилактических доз НМГ до родов — 0,5%, после родов — до 1,0%, при использовании лечебных доз до родов — 1,5%, после родов — до 2,0% [20].
Частота эпидуральной гематомы при нейроаксиальной анестезии в акушерстве составляет в среднем 1:200 000—250 000 анестезий [7—9, 12, 21] и значительно чаще встречается при пункции и катетеризации эпидурального пространства, а также при удалении катетера из эпидурального пространства. В подавляющем большинстве случаев (более 80%) развитие эпидуральной гематомы связано с нарушениями в системе гемостаза, в том числе на фоне приема антитромботических препаратов. Было установлено, что эпидуральная анестезия является триггером для эпидуральных гематом в 75% случаев (время начала — от 30 мин до 21 дня), в то время как удаление постоянного катетера является триггером в 25% случаев (время начала — от 6 ч до 6 дней), 58% пациентов перенесли ламинэктомию и удаление гематомы [22].
1.4. Кодирование по МКБ
Не имеет кодирования в МКБ-10.
1.5. Классификация
Осложнения, связанные с применением антитромботических препаратов у беременных, рожениц и родильниц в периоперационном и перипартальном периодах [13, 15, 23], можно разделить на следующие.
Системные:
1. Геморрагические:
— Интрамедуллярное кровоизлияние (haematomyelia).
— Субарахноидальное кровоизлияние (САК).
— Субдуральное кровоизлияние.
— Эпидуральное кровоизлияние.
— Другая локализация (внутрибрюшное, маточное и др.).
2. Аллергические (гепарин-индуцированная тромбоцитопения — ГИТ, гиперемия кожи, лекарственная лихорадка, крапивница, ринит, кожный зуд и ощущение жара в подошвах, бронхоспазм).
Местные: реакции в месте введения — раздражение, боль, гиперемия, гематома и изъязвления в месте инъекций.
1.6. Клиническая картина заболевания
Клиническая картина геморрагических осложнений на фоне применения антитромботических препаратов в периоперационном и перипартальном периодах:
— Петехиальная сыпь и подкожные гематомы различной локализации, особенно в зоне инъекций НФГ или НМГ, операционной раны.
— Повышенная кровоточивость мест вколов, стояния катетеров и дренажей, операционной раны.
— Внутреннее кровотечение (внутрибрюшное, маточное, забрюшинное пространство, мягкие ткани малого таза).
— Эпидуральная/спинальная гематома: парезы конечностей, гипестезия, расстройства функций тазовых органов возникают вследствие сдавления спинного мозга и корешков излившейся кровью. Первым симптомом часто является нарушение чувства вибрации и позы — явный признак вовлечения в процесс задних столбов спинного мозга. При увеличении гематомы вследствие компрессии двигательных (пирамидных) трактов возникает параплегия. Появление боли и нарушения чувствительности (тактильной, температурной) отмечают позже описанных симптомов — соответственно более позднему вовлечению переднебоковых спинно-таламических трактов.
2. Диагностика
2.1. Жалобы и анамнез
Жалобы соответствуют описанной клинической картине.
— Рекомендуется врачу-анестезиологу-реаниматологу и врачу-акушеру-гинекологу при сборе анамнеза выявить факт использования препаратов, снижающих активность свертывания крови, и определить степень безопасности в отношении геморрагических осложнений во время любой инвазивной процедуры (операции) и/или нейроаксиальной анальгезии/анестезии (УДД и УУР — GPP — сложившаяся клиническая практика).
Комментарий. Учитывая широкое распространение антитромботических препаратов, врач-анестезиолог-реаниматолог и врач-акушер-гинеколог уже при сборе анамнеза обязаны выявить у пациентки факт известного наследственного дефекта в системе гемостаза (дефицит отдельных факторов свертывания крови, болезнь Виллебранда и др.). Следует обязательно установить, есть ли в анамнезе эпизоды повышенной кровоточивости, образования гематом, геморрагической сыпи, особенно возникающих без очевидных причин (травма). Необходимо установить факт использования пациенткой препаратов, угнетающих свертывание крови (антикоагулянтов, дезагрегантов) и определить степень безопасности в отношении геморрагических осложнений во время любой инвазивной процедуры (операции) и/или нейроаксиальной анальгезии/анестезии.
1.3. Физикальное обследование
При обследовании необходимо выявить наличие геморрагического синдрома: подкожных гематом, петехиальной сыпи, повышенной кровоточивости в местах инъекций и/или других повреждений.
После проведенной нейроаксиальной анестезии следует контролировать время восстановления двигательной активности в нижних конечностях и при задержке более 3 ч организовать консультацию врача-невролога и решить вопрос с проведением компьютерной или магнитно-резонансной томографии [24, 25].
1.3. Лабораторная диагностика
Анестезиолог-реаниматолог перед проведением анестезии, независимо от факта применения пациенткой антитромботических препаратов, должен обязательно оценить наличие исходной гипокоагуляции, связанной с врожденным или приобретенным дефицитом факторов свертывания крови и тромбоцитопенией. Нейроаксиальные методы анальгезии/анестезии противопоказаны [7, 13, 26, 27]:
— При количестве тромбоцитов менее 100·109 — при катетеризации эпидурального пространства, менее 75·109 — при пункции субарахноидального пространства.
— При увеличении значения МНО более 1,5.
— При увеличении активированного парциального (частичного) тромбопластинового времени (АПТВ, АЧТВ) в 1,5 раза свыше верхней границы нормы.
— При концентрации фибриногена менее 1,0 г/л.
— При признаках гипокоагуляции на тромбоэластограмме.
Для контроля за эффективностью и безопасностью применения антикоагулянтов используются лабораторные тесты, представленные ниже.
— Рекомендуется для оценки эффективности и безопасности нефракционированного гепарина использовать определение активированного парциального (частичного) тромбопластинового времени (АПТВ, АЧТВ, aPPT) (УДД — 1, УУР — А) [28, 29].
Комментарий. Соответствует инструкции к препарату нефракционированного гепарина. Мониторинг дозы нефракционированного гепарина представлен в табл. 1, 2.
Таблица 1. Мониторинг дозы нефракционированного гепарина с использованием значений АПТВ [30]
| Номограмма | АПТВ (с) | Болюс/постоянно | Изменение темпа инфузии |
| Постепенное введение | Менее 36 | Болюс 20 ЕД/кг | Увеличить на 2 ЕД/кг/ч |
| 36—44 | 0 | Увеличить на 1 ЕД/кг/ч | |
| 45—60 | 0 | Терапевтический диапазон. Дозу не менять | |
| 61—75 | 0 | Снизить на 1 ЕД/кг/ч | |
| 76—90 | Постоянная инфузия 1 ч | Снизить на 2 ЕД/кг/ч | |
| 91—100 | Постоянная инфузия 1 ч | Снизить на 3 ЕД/кг/ч | |
| Более 100 | Постоянная инфузия 30 мин | Снизить на 4 ЕД/кг/ч | |
| Быстрое введение | Менее 35 | Болюс 40 ЕД/кг | Увеличить на 3 ЕД/кг/ч |
| 35—38 | Болюс 20 ЕД/кг | Увеличить на 2 ЕД/кг/ч | |
| 39—44 | 0 | Увеличить на 1 ЕД/кг/ч | |
| 45—60 | 0 | Терапевтический диапазон. Дозу не менять | |
| 61—75 | 0 | Снизить на 1 ЕД/кг/ч | |
| 76—90 | Постоянная инфузия 1 ч | Снизить на 2 ЕД/кг/ч | |
| 91—115 | Постоянная инфузия 1 ч | Снизить на 3 ЕД/кг/ч | |
| Более 115 | Постоянная инфузия 30 мин | Снизить на 4 ЕД/кг/ч |
Таблица 2. Рекомендуемая схема контроля за лечением нефракционированным гепарином
| Доза гепарина | Способ введения | АЧТВ пациента / АЧТВ контроль |
| Более 30 тыс. ЕД/сут | Внутривенно (прерывистое введение 5—7,5 тыс. ЕД через 4 ч, 7,5—10 тыс. ЕД через 6 ч) | 1,5—4,0, определение перед очередным введением |
| 5—10 тыс. ЕД | Внутривенно (прерывистое введение через 3—4 ч) | 2,0—2,5, поддерживать на уровне |
| 0,5—1,0 тыс. ЕД/час | Внутривенно (инфузия) | 2,0—2,5, поддерживать на уровне |
— Рекомендуется для оценки эффективности и безопасности применения лечебных доз низкомолекулярного гепарина использовать определение анти-Xa активности (УДД — 1, УУР — А) [31—35].
Комментарий. Соответствует инструкции к препаратам низкомолекулярного гепарина. Мониторинг дозы НМГ представлен в табл. 3.
Таблица 3. Номограмма для мониторинга лечебной дозы НМГ на основании анти-Xa активности [30]
| Анти-Xa активность (ЕД/мл) | Не вводить следующую дозу | Изменение дозы | Контроль анти-Xa активности |
| <0,35 | Нет | Увеличить на 25% | Через 4 ч после следующей дозы |
| 0,35—0,49 | Нет | Увеличить на 10% | Через 4 ч после следующей дозы |
| 0,5—1,1 | Нет | Терапевтический диапазон. Дозу не менять | Как указано |
| 1,1—1,5 | Нет | Снижение на 20% | Перед следующей дозой |
| 1,51—2,0 | 3 ч | Снижение на 30% | Перед следующей дозой и через 4 ч после следующей дозы |
| Более 2,01 | До уровня менее 0,5 Ед/мл | Снижение на 40% | Каждые 12 ч до уровня менее 0,5 ЕД/мл |
Примечание. При применении НМГ кровь для определения анти-Xa-активности берется через 4—6 ч после введения препарата (оптимально после 3—4 инъекций).
— Рекомендуется для оценки эффективности и безопасности антагонистов витамина К1 (варфарина) использовать определение международного нормализованного отношения (МНО, INR) (УДД — 1, УУР — А) [9, 36, 37].
Комментарий. Соответствует инструкции к антагонистам витамина К (варфарину). Мониторинг дозы варфарина представлен в табл. 4.
Таблица 4. Подбор поддерживающей дозы варфарина в соответствии с показателями МНО
| День 1-й | Если базовое значение МНО от 1 до 1,3, то ударная доза — 0,2 мг/кг |
| Дни со 2-го по 4-й, если значение МНО: | Действия: |
| от 1 до 1,3 | Повторить ударную дозу |
| от 1,4 до 1,9 | 50% от ударной дозы |
| от 2 до 3 | 50% от ударной дозы |
| от 3,1 до 3,5 | 25% от ударной дозы |
| >3,5 | Прекратить введение препарата до достижения МНО<3,5, затем возобновить лечение дозой, составляющей 50% от предыдущей |
| Поддержание, если значение МНО: | Действия (недельная доза): |
| от 1 до 1,3 | Повысить дозу на 20% |
| от 1,4 до 1,9 | Повысить дозу на 10% |
| от 2 до 3 | Без изменений |
| от 3,1 до 3,5 | Снизить дозу на 10% |
| >3,5 | Прекратить введение препарата до достижения МНО<3,5, затем возобновить лечение дозой, которая на 20% меньше, чем предыдущая |
Прекратить прием варфарина за 1—5 дней до операции. В случае высокого риска развития тромбоза пациенту для профилактики п/к вводят низкомолекулярный гепарин. Длительность паузы в приеме варфарина зависит от МНО.
Прием варфарина прекращают:
— за 5 дней до операции, если МНО>4;
— за 3 дня до операции, если МНО от 3 до 4;
— за 2 дня до операции, если МНО от 2 до 3.
Определить МНО вечером перед операцией и ввести 0,5—1 мг витамина К1 перорально или в/в, если МНО>1,8.
— Рекомендуется для своевременной диагностики гепарин-индуцированной тромбоцитопении определять количество тромбоцитов в день начала применения и на 3—5-е сутки применения гепарина или НМГ (УДД — 1, УУР — А) [38—40].
Комментарий. Соответствует инструкции к препаратам нефракционированного и низкомолекулярного гепарина.
— Не рекомендуется использовать изолированное определение концентрации D-димера во время беременности для определения показаний к применению антикоагулянтов, определения дозы антикоагулянтов и оценки безопасности антикоагулянтов, а также диагностики ВТЭО (УДД — 1, УУР — А) [41—46].
Комментарий. Все исследования параметров системы гемостаза во время беременности и при ее осложнениях однозначно указывают на высокий уровень D-димера у беременных женщин, что крайне затрудняет интерпретацию полученных результатов. Отражая фибринолитическую активность при остром тромбозе, D-димер способен в отдельных ситуациях служить для дифференциальной диагностики ВТЭО в акушерстве при низкой клинической вероятности, но никогда не определяет необходимость антикоагулянтной терапии и дозы антикоагулянта [47, 48].
— Рекомендуется предложить тестирование на беременность пациенткам детородного возраста, которым планируется назначение антикоагулянтов (за исключением гепарина и НМГ), гепариноидов, дезагрегантов и тромболитиков в связи с прямым тератогенным влиянием и высокой вероятностью геморрагических осложнений у плода и матери (УДД — 2, УУР — В) [49, 50, 52—54].
Комментарий. Как правило, подобная ситуация может возникнуть при назначении тромбопрофилактики при хирургических вмешательствах или при стартовой терапии острых ВТЭО у женщин детородного возраста. Показания для скрининга на беременность основываются на риске повреждения плода антикоагулянтами (за исключением гепарина и НМГ), дезагрегантами и тромболитиками, которые проникают к плоду (низкая молекулярная масса), обладают известными тератогенными свойствами (ацетилсалициловая кислота, варфарин), либо если их эффект на плод пока не изучен (ингибиторы фактора Ха, прямые оральные антикоагулянты — ПОАК). С другой стороны, все эти препараты способны вызвать геморрагические осложнения у плода, а при определенных условиях и у матери.
Дополнительно рассматриваются показания для тестирования на беременность, если ожидается, что процедура подвергает плод воздействию потенциально тератогенного фактора — рентгенологического исследования при диагностике ВТЭО.
Необходимо проводить тестирование на беременность у женщин детородного возраста в бессознательном состоянии или при невозможности адекватного контакта с пациенткой (сурдомутизм, языковый барьер, психические заболевания).
2.4. Инструментальная диагностика
— Определение вязкоэластических свойств сгустка крови: тромбоэластография (ТЭГ), тромбоэластометрия (ROTEM) для выявления гипокоагуляции и оценки риска коагулопатического кровотечения [55—58].
— Ультразвуковое исследование брюшной полости при подозрении на внутрибрюшное кровотечение.
— Ультразвуковое исследование и/или магнитно-резонансная томография в области пункции при подозрении на эпидуральную/спинальную гематому [59—61].
— Люмбальная пункция и исследование ликвора при подозрении на субарахноидальное кровоизлияние [71].
3. Лечение
3.1. Консервативное лечение
В данном разделе рассмотрены только те антитромботические препараты, которые можно использовать во время беременности и грудного вскармливания (согласно инструкциям).
— Рекомендуется при высоком риске кровотечения (инвазивные процедуры, операция, нейроаксиальная анестезия) либо явном кровотечении на фоне применения нефракционированного гепарина или низкомолекулярного гепарина использовать инактивацию протамина сульфатом из расчета 1 мг протамина сульфата на 100 ЕД НГ и НМГ, но не более 50 мг под контролем АПТВ. (УДД — 1, УУР — А) [13, 62—64].
Комментарий. Экстренная инактивация нефракционированного гепарина и НМГ протамина сульфатом соответствует инструкции к препарату. Ввиду высокой вероятности аллергических реакций на протамина сульфат препарат оптимально вводить дробно и в зависимости от времени применения НГ: если менее 1 ч — 1,0 мг на 100 ЕД, 1—2 ч — 0,5 мг на 100 ЕД, более 2 ч — 0,25 мг на 100 ЕД.
Далеко не всегда НМГ инактивируются на 100%, а скорее всего — на 60%, и в экстренной ситуации для инактивации используют СЗП 10—15 мл/кг и рекомбинантный активированный фактор VII (эптаког альфа 90 мкг/кг) [65—69] как неспецифическую гемостатическую терапию. Применение рекомбинантного активированного фактора VII следует рассматривать только при продолжающемся жизнеугрожающем кровотечении после применения протамина сульфата и при подозрении, что сохраняется резидуальный эффект гепаринов, который вносит вклад в кровотечение (2С) [70].
— Рекомендуется при высоком риске кровотечения (инвазивные процедуры, операция, нейроаксиальная анестезия) или явном кровотечении на фоне применения антагонистов витамина К1 (варфарина) использовать инактивацию концентратом факторов протромбинового комплекса (II, VII, IX, X) 25—50 ЕД/кг и/или СЗП в дозе 10—15 мл/кг (УДД — 1, УУР — А) [13, 62—64, 67, 71].
Комментарий. Экстренная инактивация антагонистов витамина К1 (варфарина) соответствует инструкции к препарату. Варфарин быстро проникает через плаценту, оказывает тератогенное действие на плод, приводя к развитию варфаринового синдрома у плода на 6—12-й неделе беременности. Проявления данного синдрома: назальная гипоплазия (седловидная деформация носа и другие хрящевые изменения) и точечная хондродисплазия при рентгенологическом исследовании (особенно в позвоночнике и длинных трубчатых костях), короткие кисти и пальцы рук, атрофия зрительного нерва, катаракта, ведущая к полной или частичной слепоте, задержка умственного и физического развития и микроцефалия.
Препарат может вызывать кровоточивость в конце беременности и во время родов. Прием препарата во время беременности может вызывать врожденные пороки развития и приводить к смерти плода. Препарат противопоказан в I триместре и в течение последних 4 нед беременности. Использование варфарина не рекомендуется в другие сроки беременности, кроме случаев крайней необходимости, что, как правило, касается пациенток с искусственными клапанами сердца.
— Рекомендуется при высоком риске кровотечения (инвазивные процедуры, операция, нейроаксиальная анестезия) или явном кровотечении, на фоне применения АСК рассмотреть возможность применения концентрата тромбоцитов (1—2 дозы) (УДД — 3, УУР — С) [73, 74].
Комментарий. Применение АСК в акушерстве в низкой дозе (75—100 мг/сут) для профилактики развития преэклампсии [75], как правило, безопасно и не сопровождается геморрагическими осложнениями. АСК можно не отменять перед проведением нейроаксиальной анестезии. Однако при отсутствии специфического антагониста эффект и АСК, и других дезагрегантов можно нейтрализовать только трансфузией концентрата тромбоцитов. Особую опасность для развития геморрагических осложнений представляет комбинация АСК и гепаринов, включая НМГ [9]. Другие НПВС, с одной стороны, противопоказаны во время беременности и лактации, с другой стороны, в стандартных дозах не увеличивают частоту геморрагических осложнений [76].
— Рекомендуется при высоком риске кровотечения (инвазивные процедуры, операция, нейроаксиальная анестезия) или явном кровотечении на фоне применения фибринолитиков (алтеплазы) использовать для их инактивации антифибринолитики (транексамовую, парааминобензойную или ε-аминокапроновую кислоту) (УДД — 1, УУР — А).
Комментарий. Экстренная инактивация фибринолитиков (алтеплаза) соответствует инструкции к препарату. Во время беременности допустимо применение фибринолитиков при угрожающем жизни пациентки ВТЭО (массивная ТЭЛА с гемодинамическими нарушениями) [77], что сопровождается высоким риском геморрагических осложнений. На фоне применения фибринолитиков нейроаксиальная анестезия противопоказана, но если уже выполнена катетеризация эпидурального пространства, то катетер не извлекают до окончания лечения фибринолитиком [9].
3.2. Хирургическое лечение
Хирургические лечение спинальной/эпидуральной гематомы направлено в первую очередь на устранение декомпрессии и неврологического дефицита. Наиболее благоприятные результаты отмечены при хирургическом вмешательстве в сроке до 8 ч от первых признаков моторной дисфункции, при сроке более 24 ч неврологическое восстановление происходит значительно реже [16, 17, 21, 78, 79].
4. Медицинская реабилитация
Реабилитация после системного эффекта антитромботических препаратов с геморрагическим синдромом, как правило, не требуется. Для устранения неврологического дефицита после консервативного или хирургического лечения эпидуральной/спинальной гематомы реабилитация проводится в неврологическом и/или реабилитационном отделении.
5. Профилактика осложнений применения антитромботических препаратов
В данном разделе рассмотрены только препараты, разрешенные во время беременности и грудного вскармливания.
— Рекомендуется у женщин, принимающих антитромботические препараты, на этапе планирования беременности отменить прием всех препаратов и использовать только препараты гепарина (нефракционированного, низкомолекулярного) с продолжением во время беременности и в послеродовом периоде (УДД — 1, УУР — А) [8, 79, 80].
Комментарий. Соответствует инструкции к антитромботическим препаратам. Благодаря высокой молекулярной массе НФГ и НМГ не проникают через плаценту и не оказывают отрицательного воздействия на плод. Все остальные антитромботические препараты проникают через плаценту, либо оказывая известный тератогенный эффект (АСК, варфарин), либо могут вызывать геморрагические осложнения у плода, либо недостаточно изучены.
Оптимально во время беременности использовать далтепарин, эноксапарин и надропарин (табл. 5).
Таблица 5. Профилактические дозы НМГ в зависимости от массы тела
| Вес | Доза эноксапарина | Доза далтепарина | Доза надропарина |
| Менее 50 кг | 20 мг | 2500 ЕД | 2850 ЕД |
| 51—90 кг | 40 мг | 5000 ЕД | 3800 ЕД |
| 91—130 кг | 60 мг | 7500 ЕД | 5700 ЕД |
| 130—170 кг | 80 мг | 10 000 ЕД | 7600 ЕД |
| Более 170 кг | 0,6 мг/кг/сут | 75 ЕД/кг/сут | 42 ЕД/кг/сут |
| Промежуточная доза (при весе 50—90 кг) | 40 мг 2 раза в сутки | 5000 ЕД 2 раза в сутки | 3800 ЕД 2 раза в сутки |
| Лечебная доза | 1,0 мг/кг 2 раза в сутки — во время беременности. 1,5 мг/кг/сут — после родов | 100 ЕД/кг 2 раза в сутки. 200 ЕД/кг/сут после родов | 86 ЕД/кг 2 раза в сутки |
— Не рекомендуется у женщин во время беременности и во время грудного вскармливания применять ингибиторы фактора Xa (фондапаринукс), новые пероральные антикоагулянты (дабигатран, ривароксабан, апиксабан, эндоксабан и др.), гепариноиды (сулодексид), любые группы дезагрегантов (ингибиторы ЦОГ, тиенопиридины, ингибиторы гликопротеидов IIb—IIIa) (УДД — 1, УУР — А) [81—83].
Комментарий. Соответствует инструкции к указанным препаратам: препараты проникают через плаценту, либо оказывая известный тератогенный эффект (АСК, варфарин), либо могут вызывать геморрагические осложнения у плода, либо недостаточно изучены в акушерстве.
При решении вопроса о назначении антитромботических препаратов во время беременности необходимо учитывать противопоказания [7, 62, 85]:
— Врожденная или приобретенная коагулопатия с повышенной кровоточивостью.
— Активное кровотечение во время беременности или после родов.
— Высокий риск кровотечения (предлежание, врастание плаценты).
— Тромбоцитопения (менее 75·109).
— Геморрагический инсульт в пределах 4 нед.
— Тяжелая почечная недостаточность (клубочковая фильтрация (КФ) менее 30 мл/мин/1,73 м2).
— Тяжелые заболевания печени (увеличение МНО>1,8, варикозное расширение вен пищевода).
— Неконтролируемая артериальная гипертензия (более 200/120 мм рт.ст.).
— Рекомендуется у женщин после родоразрешения на фоне грудного вскармливания применять только препараты гепарина (нефракционированного, низкомолекулярного), при планировании длительного использования — антагонисты витамина К1 (варфарин) (УДД — 1, УУР — А).
Комментарий. Соответствует инструкции к антикоагулянтам. Из актуальной инструкции для далтепарина (П №014647/01-12.04.17): «...вероятность абсорбции низкомолекулярного гепарина при приеме внутрь с молоком матери очень мала, клиническое влияние небольшой антикоагулянтной активности на новорожденного неизвестно. Следует соблюдать осторожность при применении далтепарина натрия у кормящих матерей».
Из актуальной инструкции для надропарина (П №015872/01-25.01.18): «В настоящее время имеются лишь ограниченные данные по выделению надропарина в грудное молоко, хотя всасывание надропарина у новорожденного маловероятно. В связи с этим применение надропарина в период грудного вскармливания не противопоказано».
Из «Регистра лекарственных средств России РЛС Энциклопедия лекарств» для клексана (П №014462/01): «Клексан может применяться в период грудного вскармливания».
Из актуальной инструкции для варфарина: «Может быть использован во время грудного вскармливания».
— Рекомендуется при плановой инвазивной манипуляции/операции, нейроаксиальной анестезии на фоне применения антитромботических препаратов для профилактики геморрагических осложнений выдерживать временны́е интервалы до начала инвазивной процедуры/операции, начала нейроаксиальной анестезии, возобновления применения антитромботических препаратов в послеоперационном/послеродовом периоде, а при катетеризации эпидурального пространства — время удаления катетера (табл. 6, рис. 1, рис. 2) (УДД — 1, УУР — А) [7, 8, 21, 62, 85].
Таблица 6. Временны́е интервалы для безопасного проведения нейроаксиальной анестезии на фоне антитромботической терапии в акушерстве
| Препараты | Доза | Отмена до операции | Начало после операции / удаления катетера | Удаление катетера после приема/введения препарата |
| Нефракционированный гепарин | Профилактическая внутривенно | 4 ч | 4 ч | 4 ч |
| Лечебная | 6 ч | 6 ч | 6 ч | |
| Низкомолекулярный гепарин | Профилактическая | 12 ч | 12 ч | 10—12 ч |
| Лечебная | 24 ч | 24 ч | 24 ч | |
| Варфарин | 5 сут | 1 сут | При МНО<1,3 | |
| АСК | Можно не отменять | |||
| Нестероидные противовоспалительные средства | Можно не отменять | |||
Рис. 1. Алгоритм назначения нефракционированного гепарина во время беременности и выбора метода анестезии при операции кесарева сечения.
Рис. 2. Алгоритм назначения низкомолекулярного гепарина во время беременности и выбора метода анестезии при операции кесарева сечения.
Комментарий. Данная рекомендация соответствует инструкциям к препаратам.
6. Организация оказания медицинской помощи
В соответствии с Приказом Минздрава России от 20.10.20 №1130н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология» (зарегистрирован в Минюсте России 12.11.20 за №60869) пациентки, которым показаны антитромботические препараты во время беременности и в послеродовом периоде, соответствуют критериям для определения этапности оказания медицинской помощи, консультирования и направления беременных женщин в акушерские стационары третьей А (Б) группы (уровня) (например: заболевания сердечно-сосудистой системы (ревматические и врожденные пороки сердца вне зависимости от степени недостаточности кровообращения, пролапс митрального клапана с гемодинамическими нарушениями, оперированные пороки сердца, аритмии, миокардиты, кардиомиопатии, хроническая артериальная гипертензия); тромбозы, тромбоэмболии и тромбофлебиты в анамнезе и при настоящей беременности; заболевания нервной системы (эпилепсия, рассеянный склероз, нарушения мозгового кровообращения, состояния после перенесенных ишемических и геморрагических инсультов).
Дополнительная информация, влияющая на исход заболевания/синдрома
Изменения в системе гемостаза при физиологически протекающей беременности в виде гиперкоагуляции необходимы для адекватной остановки кровотечения в третьем периоде родов наряду с механизмом сокращения матки, они являются нормой беременности. При отсутствии абсолютных показаний (в связи с соматическими заболеваниями) эти изменения в виде гиперкоагуляции не являются основанием для применения антикоагулянтов и дезагрегантов.
При умеренном и высоком риске венозных тромбоэмболических осложнений и наличии противопоказаний для применения антикоагулянтов обязательно используются методы механической тромбопрофилактики (эластическая компрессия). Этот вопрос решается согласованно акушером-гинекологом и сосудистым хирургом. В случае длительной иммобилизации пациентки показана перемежающаяся компрессия нижних конечностей.
Критерии оценки качества медицинской помощи
| № | Критерий | Выполнение |
| 1 | Выявлен факт использования препаратов, угнетающих свертывание крови, и определена степень безопасности в отношении геморрагических осложнений во время любой инвазивной процедуры (операции) и/или нейроаксиальной анальгезии/анестезии | Да/нет |
| 2 | Для оценки эффективности и безопасности нефракционированного гепарина использовано определение активированного парциального (частичного) тромбопластинового времени (АПТВ, АЧТВ, aPPT) | Да/нет |
| 3 | Для оценки эффективности и безопасности применения лечебных доз низкомолекулярного гепарина использовано определение анти-Ха активности | Да/нет |
| 4 | Для оценки эффективности и безопасности антагонистов витамина К1 (варфарина) использовано определение международного нормализованного отношения (МНО, INR) | Да/нет |
| 5 | Для своевременной диагностики гепарин-индуцированной тромбоцитопении определено количество тромбоцитов в день начала применения и на 3—5-е сутки применения гепарина или НМГ | Да/нет |
| 6 | Не использовалось определение уровня D-димера во время беременности для определения показаний к применению антикоагулянтов, определения дозы антикоагулянтов и оценки безопасности антикоагулянтов, а также диагностики ВТЭО | Да/нет |
| 7 | Предложено тестирование на беременность пациенткам детородного возраста, которым планируется назначение антикоагулянтов (за исключением гепарина и НМГ), гепариноидов, дезагрегантов и тромболитиков в связи с прямым тератогенным влиянием и высокой вероятностью геморрагических осложнений у плода и матери | Да/нет |
| 8 | При высоком риске кровотечения (инвазивные процедуры, операция, нейроаксиальная анестезия) или явном кровотечении на фоне применения нефракционированного гепарина или низкомолекулярного гепарина использована их нейтрализация протамина сульфатом из расчета 1 мг протамина сульфата на 100 ЕД НГ и НМГ, но не более 50 мг под контролем АПТВ | Да/нет |
| 9 | При высоком риске кровотечения (инвазивные процедуры, операция, нейроаксиальная анестезия) или явном кровотечении на фоне применения антагонистов витамина К1 (варфарина) использована инактивация концентратом факторов протромбинового комплекса (II, VII, IX, X) 25—50 ЕД/кг и/или СЗП в дозе 10—15 мл/кг | Да/нет |
| 10 | При высоком риске кровотечения (инвазивные процедуры, операция, нейроаксиальная анестезия) или явном кровотечении на фоне применения фибринолитиков (алтеплазы) использованы для инактивации антифибринолитики (транексамовая, парааминобензойная или ε-аминокапроновая кислоты) | Да/нет |
| У женщин, принимающих антитромботические препараты, на этапе планирования беременности отменен прием всех препаратов и использованы только препараты гепарина (нефракционированного, низкомолекулярного) с продолжением во время беременности и в послеродовом периоде | Да/нет | |
| 11 | Не использовались у женщин во время беременности и во время грудного вскармливания ингибиторы фактора X (фондапаринукс), прямые оральные антикоагулянты (дабигатран, ривароксабан, апиксабан, эндоксабан и др.), гепариноиды (сулодексид), любые группы дезагрегантов (ингибиторы ЦОГ, тиенопиридины, ингибиторы гликопротеидов IIb—IIIa) | Да/нет |
| 12 | У женщин после родоразрешения на фоне грудного вскармливания применялись только препараты гепарина (нефракционированного, низкомолекулярного), при планировании длительного использования — антагонисты витамина К1 (варфарин) | Да/нет |
| 13 | При плановой инвазивной манипуляции/операции, нейроаксиальной анестезии на фоне применения антитромботических препаратов для профилактики геморрагических осложнений выдержаны временны́е интервалы до начала инвазивной процедуры/операции, начала нейроаксиальной анестезии, возобновления применения антитромботических препаратов в послеоперационном/послеродовом периоде, а при катетеризации эпидурального пространства — время удаления катетера | Да/нет |
Методология разработки методических рекомендаций
Целевая аудитория методических рекомендаций:
— врачи-анестезиологи-реаниматологи
— врачи-акушеры-гинекологи
Таблица П1. Уровни достоверности доказательств для лечебных и профилактических вмешательств
| УДД | Иерархия дизайнов клинических исследований по убыванию уровня достоверности доказательств (от 1 до 5) |
| 1 | Систематические обзоры РКИ с применением метаанализа |
| 2 | Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований любого дизайна (помимо РКИ) с применением метаанализа |
| 3 | Нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования |
| 4 | Несравнительные исследования, описания клинического случая или серии случаев, исследования «случай — контроль» |
| 5 | Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические исследования) или мнение экспертов |
Уровни убедительности рекомендаций для лечебных и профилактических вмешательств
| УУР | Расшифровка |
| A | Однозначная (сильная) рекомендация (все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество, их выводы по интересующим исходам являются согласованными) |
| B | Неоднозначная (условная) рекомендация (не все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество и/или их выводы по интересующим исходам не являются согласованными) |
| C | Низкая (слабая) рекомендация — отсутствие доказательств надлежащего качества (все исследования имеют низкое методологическое качество, их выводы по интересующим исходам не являются согласованными) |