Оптиконейромиелит (ОНМ) и заболевания спектра оптиконейромиелита (ЗСОНМ) являются иммуноопосредованными воспалительными состояниями ЦНС, которые преимущественно поражают зрительные нервы и спинной мозг [1—3]. Ранее считалось, что головной мозг при данных состояниях в патологический процесс либо не вовлекается совсем, либо остается относительно сохранным как минимум на ранних стадиях заболевания, однако данные положения в настоящее время пересмотрены [4, 5].
По мере накопления знаний о патогенезе ЗСОНМ концепция данной нозологической формы была существенно пересмотрена [6]. Если изначально ОНМ рассматривался как особая форма рассеянного склероза (РС), в клинической картине которой преобладали оптические невриты (поражения зрительных нервов) и миелиты (поражения спинного мозга с формированием пара- и тетрапарезов, нарушением чувствительности по проводниковому типу и тазовых нарушений), то с выявлением специфического биомаркера — антител к аквапорину-4 данные состояния были выделены в самостоятельную нозологическую единицу [7, 8]. Практическая значимость дифференцировки двух демиелинизирующих заболеваний заключается в том, что подходы к их лечению принципиально отличаются: препараты, изменяющие течение РС (ПИТРС), могут ухудшить состояние пациентов с ЗСОНМ, провоцируя развитие обострений у них, поэтому важным этапом стало формирование диагностических критериев ОНМ [9, 10].
В основе первых диагностических критериев ОНМ (2006 г.) лежали клинические особенности, обязательным являлось наличие оптического неврита и продольно-распространенного поперечного миелита, выявление же антител к аквапорину-4 считалось лишь дополнительным подтверждающим критерием [11]. К основным критериям относили:
1. Оптический неврит с поражением одного или обоих глаз;
2. Поперечный миелит с клинической картиной полного или частичного поражения поперечника спинного мозга и гиперинтенсивным очагом в T2-режиме МРТ, распространенным на 3 сегмента спинного мозга и более;
3. Отсутствие данных за саркоидоз, васкулиты, клиническую манифестацию системной красной волчанки и другие возможные причины синдрома.
Дополнительными критериями выступали:
1. МРТ головного мозга в норме или с изменениями, не удовлетворяющими полностью критериям Баркхоффа, отраженным в критериях McDonald (2005): отсутствие изменений при МРТ головного мозга при дебюте заболевания (характерное для РС):
2. Положительный тест на обнаружение антител к аквапорину-4 в сыворотке крови или ЦСЖ.
По мере распространения методики и повышения доступности диагностических тестов было показано, что антитела к аквапорину-4 могут быть обнаружены и у пациентов с изолированными синдромами (оптический неврит или миелит), в том числе с поражением определенных отделов головного мозга (area postrema, отделы ствола, гипоталамуса или полушарий большого мозга, прилежащих к желудочковой системе) [12]. Это привело к формированию концепции ЗСОНМ и разработке и внедрению в клиническую практику новых диагностических критериев в 2015 г., благодаря чему стала возможна диагностика на самых ранних этапах заболевания, в том числе в момент проявления первых симптомов (табл. 1) [13]. В рамках данных критериев отдельно рассматриваются серопозитивные (в сыворотке которых обнаружены антитела к аквапорину-4 методом непрямой иммунофлюоресценции с клеточной презентацией антигена) и серонегативные пациенты. Для последних, помимо клинических проявлений, необходимо соответствие дополнительным подтверждающим МРТ-критериям.
Таблица 1. Консенсусные диагностические критерии ЗСОНМ 2015 г.
| Диагностические критерии ЗСОНМ с положительными антителами к аквапорину-4 | Диагностические критерии ЗСОНМ при отсутствии антител к аквапорину-4 (или при невозможности выполнения исследования) |
| 1. Не менее одного основного клинического проявления. 2. Положительный тест на антитела к аквапорину-4 при использовании наиболее информативного из существующих методов обнаружения антител (рекомендуется использование метода непрямой иммунофлюоресценции с клеточной презентацией антигена). 3. Исключение альтернативных диагнозов | 1. Не менее 2 основных клинических проявлений, явившихся результатом одного или нескольких клинических обострений и соответствующих всем нижеследующим характеристикам: — как минимум 1 клиническое проявление должно относиться к оптическому невриту, острому продольному распространенному поперечному миелиту либо синдрому поражения area postrema; — диссеминация в месте (2 различных клинических проявления, относящихся к категории основных, или более); — соответствие дополнительным прилагаемым требованиям к МРТ. 2. Отрицательный тест на антитела к аквапорину-4 при использовании наиболее информативного из существующих методов обнаружения антител либо невозможность проведения теста. 3. Исключение альтернативных диагнозов |
| Основные клинические синдромы 1. Оптический неврит. 2. Острый миелит. 3. Синдром поражения area postrema: эпизод икоты или тошноты/рвоты, который не объясняется иными причинами. 4. Острый стволовый синдром. 5. Симптоматическая нарколепсия или острый диэнцефальный клинический синдром с наличием на МРТ типичных для ЗСОНМ очагов поражения диэнцефальной области. 6. Симптоматический церебральный синдром с наличием на МРТ типичных для ЗСОНМ очагов поражения | |
| Дополнительные требования к МРТ у негативных по антителам к аквапорину-4 пациентов (или при невозможности выполнения исследования) 1. Острый оптический неврит: — МРТ головного мозга должна соответствовать норме или обнаруживать лишь неспецифические очаги в белом веществе, либо — в зрительном нерве должны обнаруживаться или Т2-гиперинтенсивные, или накапливающие гадолиний на Т1-взвешенных изображениях очаги поражения протяженностью >1/2 длины зрительного нерва, либо вовлекающие область зрительного перекреста. 2. Острый миелит: на МРТ спинного мозга должен обнаруживаться интрамедуллярный очаг протяженностью ≥3 смежных сегментов либо локальная атрофия ≥3 смежных сегментов спинного мозга у пациентов с наличием в анамнезе острого миелита. 3. Синдром поражения area postrema: должны выявляться очаги поражения в дорсальных отделах продолговатого мозга/area postrema. 4. Острый стволовый синдром: должны выявляться очаги поражения в периэпендимальных отделах ствола мозга | |
Пациенты с клиническим фенотипом ЗСОНМ, у которых отсутствуют антитела к аквапорину-4, представляют в настоящее время особый интерес, поскольку в течении заболевания и клинических проявлениях существуют определенные закономерности [2, 14]. Также в клинических исследованиях препаратов, направленных на предупреждение обострений ЗСОНМ (инебилизумаб, сатрализумаб, экулизумаб), наибольшая эффективность была продемонстрирована в подгруппе тех пациентов, в сыворотке которых определялись антитела к аквапорину-4 [15—17]. У серонегативных пациентов выявляют другие биомаркеры, наиболее часто — антитела к миелиновому олигодендроцитарному гликопротеину (MOG). Нельзя исключить, что в перспективе данные синдромы, ассоциированные с антителами к MOG, также могут быть выделены в самостоятельное заболевание, однако их окончательные диагностические критерии на текущий момент пока что не определены [18, 19].
Также особую группу представляют пациенты с неврологическими проявлениями, характерными для ЗСОНМ, у которых присутствуют другие аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, синдром Шегрена, миастения и др.) либо новообразования [20]. Исследователи на настоящее время не пришли к единому мнению, следует ли расценивать подобные заболевания как коморбидные состояния или же как проявления единого патологического процесса. Поэтому с большой долей вероятности представления о ЗСОНМ будут пересматриваться и дополняться в будущем [21].
Точные эпидемиологические данные по распространенности ЗСОНМ по-прежнему остаются неизвестными, в том числе это обусловлено тем, что менялись представления о данном заболевании и пересматривались диагностические критерии. Также неуклонно повышается доступность лабораторных методов и информированность специалистов об аспектах данной патологии, что приводит к повышению качества диагностики и более частому выявлению ЗСОНМ [22].
Длительное время считалось, что ЗСОНМ преимущественно распространены среди людей монголоидной и негроидной рас, коренных народов (индейцев) Северной и Латинской Америки, при этом отмечалось, что частота заболеваемости РС в данных популяциях относительно более низкая. Всемирных эпидемиологических исследований по заболеваемости и распространенности ЗСОНМ не проводилось, однако накоплено достаточно много сведений по данным показателям в отдельных регионах [23]. Необходимо учитывать, что дизайн и методы оценки могут существенно отличаться друг от друга в разных регионах [24].
В 2015 г. был опубликован метаанализ, который обобщил данные 9 исследований, посвященных распространенности ОНМ, в которых пациенты обязательно соответствовали диагностическим критериям 2006 г., а также расчет распространенности заболевания [25]. По средним данным, среди отдельных популяций Кубы, Дании, Мексики, Ирана, Индии, Великобритании (Мерсисайд, Юго-Восточный Уэльс), Японии, Французской Вест-Индии распространенность составила 1,82 на 100 000 населения (от 0,053 в Кубе до 4,4 в Дании). Периоды расчета распространенности охватывали случаи с 1993 по 2013 г. При этом в ряде исследований не было продемонстрировано различий в распространенности в зависимости от этнического состава. Заболеваемость была оценена для 4 исследований и находится в диапазоне от 0,053 (Куба) до 0,4 (Дания) новых случаев на 100 000 населения [26—34].
Данные о среднем возрасте на момент начала заболевания представлены в 6 исследованиях; диапазон составил 30—39 лет. Однако по новым данным исследований по заболеваемости, в 1/4 процентов (20—28%) случаев наблюдался поздний дебют ЗСОНМ в возрасте старше 60 лет [35]. Согласно данным о соотношении женщин/мужчин, во всех исследованиях преобладали женщины, соотношение варьировало от 2,27:1 до 9,8:1 [25]. При этом отмечен рост распространенности ЗСОНМ у женщин после внедрения диагностических критериев [36].
Также в 2013 г. был проанализирован срез международной базы данных Multiple Sclerosis International Federation (https://www.MSIF.org/), согласно которому распространенность ОНМ составила от 0,05 (Ирак, Кения) до 7 (Эстония) на 100 000 населения [25]. В последующем были представлены данные исследований в других регионах: Олмстед (США) — 3,9:100 000, о. Мартиника (территория Франции в Карибском море) — 10:100 000 [22].
После принятия в 2015 г. критериев ЗСОНМ в ряде популяций был проведен пересмотр структуры демиелинизирующих заболеваний, что привело к тому, что к ЗСОНМ стали относить те состояния, которые ранее не могли быть отнесены к ОНМ, например изолированный оптический неврит или продольный распространенный миелит, ассоциированные с антителами к аквапорину-4 [37]. Это в свою очередь повлияло на выявляемость заболевания. Так, при сравнительном применении критериев 2006 и 2015 гг. заболеваемость в шведской популяции возросла с 0,03 до 0,079 на 100 000, а распространенность составила 1,04 на 100 000, в японской популяции — с 1,64 до 3,42 на 100 000 населения [36, 38]. Однако рост распространенности также может быть объясним снижением смертности от ЗСОНМ в связи с появлением и внедрением в практику эффективных методов лечения ЗСОНМ, однако на настоящее время масштабные данные по оценке смертности ЗСОНМ отсутствуют [30].
Относительно низкой распространенность ЗСОНМ остается в Австралии и Новой Зеландии — 0,7 на 100 000 [39]. По обобщенным данным, в европейской популяции согласно диагностическим критериям 2015 г. распространенность ЗСОНМ составила 0,7—1,91/100 000, в азиатской — 1,5—4,9/100 000 [24].
Данные по серостатусу антител к аквапорину-4 также широко варьируют в зависимости от популяции. Преобладание пациентов с ЗСОНМ с антителами к аквапорину-4 по отношению к серонегативным составило 2,3:1 в Дании, 3,4:1 в Японии, 3,8:1 в Мартинике (Франция), 5:1 в США и 5,2:1 в Венгрии [22, 30, 33, 40, 41].
В настоящее время показано отсутствие зависимости распространенности ЗСОНМ от географической широты, хотя и признается наличие дисбаланса по этнической принадлежности и отдельным регионам, однако это отличает его от РС, для которого характерен градиент роста заболеваемости с увеличением широты [42]. Таким образом, распространенность ЗСОНМ, в том числе среди представителей европеоидной расы, по данным различных эпидемиологических исследований, в настоящее время является достаточно высокой. Следует учитывать тот факт, что распространенность ЗСОНМ может быть не полностью зарегистрирована, поскольку ряд случаев, вероятно, никогда не был диагностирован, а некоторые по-прежнему могли быть ошибочно диагностированы как РС [43].
В Российской Федерации (РФ) проведено в 2019 г. первое обсервационное эпидемиологическое исследование по определению заболеваемости и распространенности ЗСОНМ (ОНМ, болезни Девика). В 25 субъектах РФ, имеющих различное географическое расположение, было проведено поперечное интервальное исследование. В ходе исследования был проведен анализ информации, использованной при составлении формы №12 федерального статистического наблюдения «Сведения о числе заболеваний, зарегистрированных у пациентов, проживающих в районе обслуживания медицинской организации», были выделены записи с кодом МКБ-10: G36.0 ОНМ (болезнь Девика): сведения о числе пациентов с демиелинизирующими заболеваниями ЦНС, G35—G37, строки 7.5. Полученные данные были стратифицированы по возрасту, полу; на наличие антител к авкапорину-4, наличие инвалидности 1—3-й группы, степень по расширенной шкале инвалидизации EDSS. Проведен анализ текущего проводимого лечения: иммуносупрессивная терапия, анти-B-клеточная терапия, анти-интерлейкин-6-терапия. Кроме этого, выделялись пациенты, которые не имеют установленного диагноза, если у них нет возможности самостоятельно оплачивать анализ на наличие антител к аквапорину-4. Выводы, полученные в ходе исследования, следующие: в РФ заболеваемость ЗСОНМ составляет 0,5 [0,45—0,56] на 100 000. Женщины болеют в 3 раза чаще мужчин, диагностика на антитела к аквапорину-4 проводится только у 35% пациентов, так как исследование не включено в перечень медицинских услуг и не входит в программу государственных гарантий. Положительный диагноз имели 72% пациентов, которым проводился анализ на антитела к аквапорину-4, и отрицательный — 28%. Не имеют инвалидности 34% пациентов, 66% имеют различные группы инвалидности. Имеют балл <7 по EDSS 53% пациентов, >7 баллов по EDSS — 12%. В 74% случаев региональные главные внештатные специалисты по неврологии не представили данные о проводимой терапии наблюдаемых у них пациентов, 22% пациентов получают иммуносупрессивную терапию, 3% пациентов получали анти-B-клеточную терапию и только 1% — анти-интерлейкин-6-терапию [44].
Цель исследования — объединить данные из нескольких центров, специализирующихся на оказании помощи пациентам с демиелинизирующими заболеваниями ЦНС, для оценки клинических проявлений, диагностических возможностей и рутинной практики заболевания на текущий момент.
Материал и методы
В исследование включены 142 пациента, находившихся на стационарном лечении в ФГБНУ «Научный центр неврологии», в межокружных отделениях РС Москвы, в региональных центрах демиелинизирующих заболеваний Ленинградской, Новосибирской областей, республик Марий Эл, Татарстан, Ханты-Мансийского автономного округа. Все пациенты соответствовали диагностическим критериям ЗСОНМ 2015 г., на основании чего и был установлен диагноз. Были оценены следующие параметры: пол, возраст начала заболевания, наличие или отсутствие антител к аквапорину-4, наличие основных клинических проявлений, определение олигоклональных IgG, терапия по лечению обострений и профилактике обострений, а также соответствие диагностическим критериям 2006 г.
Традиционно пациенты с ЗСОНМ попадают в поле зрения неврологов, специализирующихся на ведении пациентов с РС, где им и устанавливается диагноз, однако в отличие от последних их дальнейшая маршрутизация не регламентирована, что затрудняет дальнейшее наблюдение за такими пациентами.
Результаты
Из 142 выявленных пациентов 115 (81%) были женского пола, 27 (19%) — мужского пола. Соотношение женщин и мужчин составляло 4,26:1, что соотносится с мировыми данными о значительном преобладании женщин среди пациентов с ЗСОНМ.
Соотношение пациентов по возрасту дебюта заболевания. Пациенты были разделены на несколько когорт согласно возрасту, когда возникло первое клиническое проявление ЗСОНМ. При этом диагноз не обязательно мог быть установлен после первого клинического проявления.
В основном по возрасту дебюта заболевания преобладали три группы: 18—29, 30—39 и 40—49 лет (табл. 2). Что интересно, в большинстве исследований сообщается о более позднем начале заболевания, в промежутке от 30 до 40 лет, в то время как, согласно нашим данным, дебют преобладает у пациентов более молодого возраста. Также в нашем исследовании принимали участие центры, большинство из которых работает со взрослым населением, поэтому нельзя исключить, что доля ЗСОНМ в детском возрасте, возможно, выше.
Таблица 2. Распределение пациентов ЗСОНМ по возрасту дебюта заболевания
| Возраст | Число пациентов |
| До 18 лет | 7 (5%) |
| 18—29 лет | 51 (36%) |
| 30—39 лет | 34 (24%) |
| 40—49 лет | 25 (17%) |
| 50—59 лет | 17 (12%) |
| Старше 60 лет | 8 (6%) |
Большинство (95 (67%)) пациентов были серопозитивными, однако их число было несколько ниже в сравнении с мировыми данными. К серонегативным пациентам в нашем исследовании были также отнесены те, которым исследование не проводилось или проводилось методом ИФА. Анализ на антитела к аквапорину-4 отдельным пациентам может быть недоступен по организационным причинам, поэтому серопозитивных пациентов, возможно, больше. Это подчеркивает необходимость разработки стандартов оказания медицинской помощи пациентам с ЗСОНМ.
Исследование на наличие олигоклональных антител в сыворотке и ЦСЖ выполнялось не всем пациентам, так как является необязательным для постановки диагноза. Всего исследование было выполнено 74 пациентам, среди которых у 64 был выявлен тип синтеза 1 (отсутствие олигоклональных антител в ЦСЖ. Хотя у большинства пациентов с ЗСОНМ олигоклональные IgG в ЦСЖ и сыворотке не определяются, у 10 (7%) пациентов был выявлен интратекальный синтез олигоклональных IgG. Это подчеркивает тот факт, что обнаружение данных антител хоть и свойственно для РС, но не исключает наличие ЗСОНМ.
В отношении основных клинических проявлений ЗСОНМ было получено, что оптический неврит наблюдался у 102 (72%) пациентов, поперечный миелит — у 124 (87%), поражение area postrema — у 29 (20%). У подавляющего большинства пациентов выявлялось поражение и зрительных нервов, и спинного мозга, причем зачастую сочетанное. Доля поражения area postrema оказалась достаточно высокой, данный синдром встречался примерно у каждого 5-го пациента с ЗСОНМ, что указывает на необходимость тщательного сбора анамнеза.
При пересмотре клинических и нейровизуализационных данных выяснено, что примерно у 1/3 (48 (34%)) пациентов диагноз ОНМ не мог бы быть поставлен согласно диагностическим критериям 2006 г. В основном это те пациенты, у которых не было как минимум одного из первых двух основных клинических проявлений — оптического неврита и продольно распространенного поперечного миелита, в том числе у пациентов с единственным клиническим проявлением. Это подчеркивает важность и значимость применения консенсусных диагностических критериев 2015 г. на ранних стадиях заболевания.
Терапия обострений, по предоставленным отдельными центрами данным, как правило, включала в себя проведение пульс-терапии метилпреднизолоном и его аналогами — 117 (92%) пациентов. Высокообъемный плазмаферез проводился пациентам с ЗСОНМ всего лишь в 30% (38 пациентов) случаев. Несмотря на то что этот метод оправдан для лечения обострений и в большинстве случаев обострений ЗСОНМ необходим, он остается относительно недоступным. Что немаловажно, 8% (10 пациентов) проводилась лишь нейрометаболическая терапия, что снижает вероятность хорошего восстановления после обострения.
В анализ включены все препараты, которые были применены у пациентов с ЗСОНМ, в том числе 1 пациент мог получать несколько препаратов.
В настоящее время ни один препарат с доказанной эффективностью в отношении предупреждения обострений ЗСОНМ не зарегистрирован на территории РФ. Наиболее распространены имунносупрессивные препараты, ритуксимаб и азаиоприн, которые применяются off-label (табл. 3). Соответственно для лечения пациента данными препаратами необходимо проведение врачебной комиссии. Другим ограничивающим фактором является относительно высокая стоимость данных лекарственных средств.
Таблица 3. Лекарственные препараты, применяемые вне зарегистрированных показаний для предупреждения обострений ЗСОНМ
| МНН | Число пациентов |
| Глюкокортикостероиды: метилпреднизолон, преднизолон, дексаметазон | 52 (36,6%) |
| Азатиоприн | 32 (22,5%) |
| Ритуксимаб | 53 (37,3%) |
| Инебилизумаб | 8 (5,6%) |
| Экулизумаб | 4 (2,8%) |
| Микофенолата мофетил | 5 (3,5%) |
| Метотрексат | 5 (3,5%) |
| Митоксантрон | 12 (8,4%) |
| Внутривенный иммуноглобулин | 1 (0,7%) |
Заключение
ЗСОНМ является актуальной проблемой неврологии, так как затрагивает в основном лиц молодого трудоспособного возраста, доля пациентов от 18 до 49 лет суммарно составила 77%. Чаще болеют женщины, актуальными остаются вопросы планирования семьи у пациентов с ЗСОНМ. Большинство пациентов являются серопозитивными по антителам к аквапорину-4, однако достаточно высокий процент (33%) пациентов с ЗСОНМ серонегативны, что обусловливает поиск других биомаркеров демиелинизирующих заболеваний. Необходимо также проведение комплексного клинического, лабораторного и нейровизуализационного обследования каждого конкретного пациента с целью диагностики в соответствии с актуальными диагностическими критериями, так как в противном случае до 1/3 пациентов могут получить неверные диагнозы.
В настоящее время качество диагностики ЗСОНМ в российской популяции неуклонно повышается, однако далеко не всегда это происходит своевременно. Необходимо проведение крупных эпидемиологических исследований для более точной оценки распространенности и заболеваемости ЗСОНМ. На основании полученных данных, прогнозируемое число пациентов в РФ может составлять от 660 при низкой степени прогноза до 6179 при высокой степени прогноза, что соответствует от 0,45 до 4,21 на 100 000 населения (согласно данным Росстата, общая численность населения России на 1 января 2020 г. 146 748 590 человек). Для уточнения этих данных необходимо выполнение следующих условий: включение анализа на антитела к аквапорину-4 методом непрямой иммунофлюоресценции в перечень медицинских услуг, которые оказываются гражданам РФ, разработка обоснования включения алгоритма диагностики ЗСОНМ с определением антител к аквапорину-4 в клинические рекомендации, которые необходимо утвердить в Минздраве России, подготовка клинико-эпидемиологических и экономических обоснований включения исследования на антитела к аквапорину-4 в программу государственных гарантий по оказанию бесплатной медицинской помощи гражданам РФ.
Отдельным вопросом является организация лечения пациентов с ЗСОНМ. Согласно полученным данным, даже при установленном диагнозе далеко не все пациенты получают адекватную патогенетическую терапию. Для решения данного вопроса необходимы разработка и утверждение клинических рекомендаций, регламентирующих маршрутизацию пациентов и обеспечение их препаратами, направленными на предупреждение обострений ЗСОНМ. Также перспективным является создание единого регистра пациентов с ЗСОНМ для повышения качества и своевременности оказания медицинской помощи.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.