Рассеянный склероз (РС) является хроническим аутоиммунным демиелинизирующим и нейродегенеративным заболеванием центральной нервной системы (ЦНС). В основе патогенеза РС лежат процессы воспаления, демиелинизации с частичной ремиелинизацей и нейродегенерации, которая сопровождает заболевание на всех стадиях, начиная с самых ранних. РС является социально значимым заболеванием, поражая >2 млн человек по всему миру, приводит к стойкой инвалидизации в основном людей молодого возраста, ведущих активную трудовую деятельность, существенно снижая их качество жизни [1].
Существует подгруппа больных РС, характеризующаяся частыми обострениями (2 и более в год с остаточным неврологическим дефицитом), быстрым накоплением неврологического и когнитивного дефицита (достижение уровня инвалидизации 4 балла или более по расширенной шкале инвалидизации (EDSS) в течение первых 5 лет после дебюта заболевания), отрицательной динамикой при МРТ-исследованиях и отсутствием эффекта от проводимой терапии одним препаратом или более, изменяющим течение РС (ПИТРС) в течение 1 года наблюдения [2, 3]. В настоящее время такой агрессивный фенотип заболевания получил название «высокоактивный РС» (ВАРС). Кроме того, 4—15% пациентов с РС уже в дебюте заболевания имеют быстропрогрессирующий темп течения, при котором выявляются схожие радиологические и клинические характеристики ВАРС, но в отсутствие истории применения ПИТРС [4]. До сих пор не существует единых рекомендаций по терапии агрессивных форм РС. Подход, начинающийся с назначения ПИТРС первой линии, а затем переходящий к препаратам второго ряда при неадекватном ответе, не всегда подходит для больных ВАРС или быстропрогрессирующим РС. Поскольку для этих пациентов характерно узкое терапевтическое окно, в случае назначения неадекватного тяжести заболевания лечения возможность контролировать болезнь может быть упущена. В этом контексте важно учитывать новые алгоритмы лечения, при которых парадигма эскалации меняется на индукционный подход, что обеспечивает большую эффективность и адекватный контроль воспалительного процесса. Данное обстоятельство требует назначения высокоэффективных препаратов, большинство из которых обладает иммуносупрессивными свойствами, в том числе к ним относят препараты моноклональных антител (натализумаб, окрелизумаб, алемтузумаб) [5].
С началом пандемии COVID-19 тактика ведения пациентов с РС является сложным дискуссионным вопросом. Согласно данным по другим вирусным инфекциям, пациенты, принимающие иммуномодулирующие и иммуносупрессивные препараты, могут быть более восприимчивы к COVID-19 или иметь худший исход в случае инфицирования. Несмотря на то что в настоящее время имеются лишь единичные данные о том, как коронавирус SARS-CoV-2 влияет на течение РС и результаты лечения, первые зарубежные и национальные методические рекомендации указывают на необходимость временного перерыва или переноса сроков назначения высокоэффективных ПИТРС, механизм действия которых связан с деплецией лимфоцитов, лейко- и лимфопенией, особенно в группе пациентов с высоким риском заражения COVID-19. Соответственно данные рекомендации в первую очередь затрагивают препараты, используемые в качестве терапии иммунореконституции (из группы моноклональных антител: окрелизумаб, алемтузумаб), которые рекомендованы к использованию у пациентов с агрессивными формами РС [6]. Безусловно, в случае отмены или переноса очередного этапа терапии у пациентов с ВАРС имеется большая вероятность развития обострения РС, последствия которого могут превышать риск заражения COVID-19. В соответствии с этим пациенты с ВАРС, не имеющие риска развития коронавирусной инфекции (не было контакта с зараженным, вакцинированные или переболевшие) могут продолжать лечение иммуносупрессивными препаратами. Более сложная ситуация возникает тогда, когда пациент имеет высокий риск заражения COVID-19 или нуждается в переключении на более эффективный препарат ввиду субоптимального ответа на предшествующую терапию. В этих случаях вопрос о дальнейшей тактике ведения должен рассматриваться индивидуально. Может быть предложена схема временной отмены ПИТРС 2-й линии и перевод пациента с ВАРС на ПИТРС 1-й линии, которые, как предполагается, имеют противовирусный потенциал. Однако недостаточная эффективность этих препаратов может увеличить риск обострения РС. Другим подходом может являться назначение натализумаба, который обладает высоким терапевтическим потенциалом при ВАРС и меньшим системным иммуносупрессивным действием [7].
Натализумаб был первым моноклональным антителом, одобренным для лечения ремиттирующего РС. Мишенью антитела является интегрин α4, который опосредует адгезию и миграцию иммунных клеток посредством взаимодействия с адгезивной молекулой эндотелиальных клеток-1 и фибронектином [8]. В целом частота инфекций среди пациентов, получающих натализумаб, низкая [9], за исключением незначительного увеличения риска активации инфекции, вызванной вирусом простого герпеса. Результаты первых клинических исследований натализумаба указывали на повышенный риск пневмонии [10], однако впоследствии это наблюдение не было подтверждено в условиях реальной клинической практики [11]. Наиболее опасным побочным эффектом натализумаба является развитие прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), на который влияют индекс титра антител к вирусу JC (JCV), продолжительность терапии и предшествующее применение иммуносупрессантов [12].
Большинство экспертов полагают, что терапия натализумабом не увеличивает риск развития тяжелой формы COVID-19. Исходя из этого натализумаб является одним из препаратов выбора для пациентов, которым необходимо начать высокоэффективную терапию во время пандемии COVID-19. Больным ВАРС, ранее начавшим лечение натализумабом, рекомендовано его продолжить из-за высокого риска развития обострения или эффекта рикошета после прекращения или прерывания терапии [13]. Во время пандемии COVID-19 натализумаб также был предложен в качестве краткосрочной промежуточной терапии в связи с быстрым началом действия и высокой эффективностью для пациентов с ВАРС, которым планировалось начать лечение препаратами из группы иммуносупрессантов [14].
Возможным нежелательным обстоятельством при терапии натализумабом в условиях пандемии является режим его дозирования, требующий ежемесячных инфузий, что увеличивает частоту обращений в стационар и контактов с возможными носителями SARS-CoV-2. С целью преодоления этой проблемы считается возможным использовать увеличенные интервалы дозирования (каждые 6 нед) [15]. По мнению ряда исследователей, удлинение сроков между инфузиями натализумаба может снизить риск развития ассоциированного с COVID-19 энцефалита за счет частичного восстановления иммунного надзора в ЦНС. Считается, что головной и спинной мозг не являются первичной или основной мишенью SARS-CoV-2, однако у пациентов с тяжелым течением COVID-19 сообщалось о манифестации заболевания с симптомов поражения ЦНС (головокружение, головная боль, нарушение сознания, острые цереброваскулярные заболевания, атаксия и судороги) [16]. Существует предположение, что интегрины играют роль в проникновении SARS-CoV-2 через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). За счет механизма действия натализумаба он потенциально может препятствовать инфицированию ЦНС [17].
С другой стороны, в отличие от других ПИТРС натализумаб не подавляет периферическую иммунную систему, но, блокируя субъединицы интегрина α4, предотвращает трансмиграцию лейкоцитов через ГЭБ, что приводит к относительному увеличению количества периферических T-клеток в пределах референсных значений, экспрессирующих фактор некроза опухоли, интерферон-гамма, интерлейкин-6 (ИЛ-6) и ИЛ-17 [18], что в условиях неконтролируемой активации лимфоцитов во время тяжелой инфекции COVID-19 может усиливать синдром «цитокинового шторма» [19]. Вероятно, временное использование увеличенного интервала дозирования в каждом конкретном случае могло бы модулировать периферический иммунитет. Остается дискутабельным вопрос, может ли натализумаб способствовать неблагоприятному исходу, но потенциальный риск остается проблемой в условиях пандемии COVID-19. Первые сообщения об инфекции SARS-CoV-2 у пациентов, получающих терапию натализумабом, не свидетельствуют об увеличении риска заражения или тяжести инфекции [20].
Терапевтический потенциал натализумаба ограничен значительным риском развития оппортунистических инфекций и ПМЛ, опосредованной JCV. Риск развития ПМЛ возрастает у серопозитивных по антителам против JCV больных и продолжительностью применения натализумаба >2 лет. Так, вероятность ПМЛ при длительности лечения >48 мес и индексом JCV ≥1,5 составляет 1:118 и существенно увеличивается в случае предшествующей иммуносупрессии — до 1:31 [12]. С другой стороны, у ряда больных сохраняется высокая активность РС, несмотря на инфузии препарата. В III фазе клинических исследований в течение 2 лет до 26% больных РС продемонстрировали МР-активность (появление >1 нового или увеличивающегося очага на Т2-ВИ) и до 8% — перенесли >1 обострения РС [10]. Соответственно последующая терапия должна быть высокоэффективной с целью сохранения контроля активности заболевания при минимизации риска ПМЛ.
В многоцентровом ретроспективном исследовании (Германия) сравнивался риск реактивации РС у пациентов, получавших финголимод (n=101) или алемтузумаб (n=42) после отмены натализумаба. После 1 года терапии в группе финголимода наблюдался меньший процент пациентов без обострений (55,4% против 76,7%, p=0,024) и возобновления МР-активности (49,5% против 74,4%, p=0,029) по сравнению с группой алемтузумаба [21]. Эти данные согласуются с результатами наблюдательной программы в Италии (16 переключений с натализумаба на алемтузумаб), которые позволяют предположить, что алемтузумаб обладает более высоким потенциалом подавлять активность РС у пациентов, закончивших прием натализумаба, даже при более тяжелой реактивации заболевания [22]. Алемтузумаб следует рассматривать как препарат выбора для переключения пациентов с терапии натализумабом и финголимодом в случае субоптимального ответа на предшествующее лечение или при развитии нежелательных явлений и противопоказаний (риск развития ПМЛ).
Алемтузумаб является гуманизированным моноклональным антителом к антигену CD52 — поверхностному клеточному гликопротеину. CD52 экспрессируется на поверхности T- и B-лимфоцитов, NK-клеток, моноцитов и дендритных клеток. Алемтузумаб — подкласс иммуноглобулина G1, связывающего комплемент и лизирующего клетки-мишени за счет антителозависимой клеточной цитотоксичности, что вызывает быстрое истощение пула всех циркулирующих лимфоцитов. Исследования указывают на то, что после короткого периода иммуносупрессии наступает продолжительная фаза иммуномодулирующего действия, при котором происходит восстановление количества лимфоцитов, изменение в их качественном составе: увеличение содержания T-регуляторных клеток, T- и B-лимфоцитов памяти, Th2-клеток и снижение количества провоспалительных Th1-и Th17-клеток и цитокинов. Клетки, ответственные за врожденный иммунитет, имеют небольшое количество CD52 на поверхности и подвергаются лишь минимальному или транзиторному влиянию препарата. Снижение уровня циркулирующих B- и T-клеток с помощью алемтузумаба и последующей репопуляции может снизить вероятность развития обострений, что в итоге замедляет прогрессирование заболевания. В отличие от медленного восстановления T-клеток более чем у 85% пациентов B-клетки достигают нижней границы нормы к 6-му месяцу после каждого курса терапии алемтузумабом [23].
Принимая во внимание механизм действия препарата, можно предположить, что пациенты, получающие терапию алемтузумабом, могут обладать повышенным риском заражения COVID-19 в том случае, если инфицирование произошло раньше, чем иммунное восстановление [6, 24]. Несмотря на это, только у незначительного процента пациентов развиваются тяжелые формы инфекции. Это означает, что сохраняется некоторая иммунокомпетентность, вероятно, потому, что сохранившиеся лимфоциты функционируют, деплеция в лимфоидных органах мала, а врожденный иммунный ответ в основном сохранен, поскольку макрофаги, NK-клетки и нейтрофилы имеют низкую экспрессию CD52 [25].
Результаты отдельных регистров (Италия, Германия) и Европейского комитета по лечению и изучению РС показали отсутствие повышенного риска заражения COVID-19, а также более тяжелого течения заболевания у пациентов, получавших алемтузумаб [14, 20, 26]. В испанской когорте (Мадрид) из 10 пациентов с РС, применяющих терапию алемтузумабом и имеющих сходные характеристики по возрасту, степени тяжести неврологического дефицита и лимфопении, только у 2 была подтверждена коронавирусная инфекция, причем у пациентов с более длительной историей заболевания РС. Кроме того, имеется наблюдение, свидетельствующее о бессимптомном течении COVID-19 у пациентки с РС, получившей полный курс алемтузумаба и имевшей тесный и длительный контакт с больным коронавирусом (супругом) [27]. Согласно двум другим наблюдениям, у пациентов с РС, получивших терапию алемтузумабом, течение COVID-19 характеризовалось меньшей продолжительностью и степенью тяжести по сравнению с родственниками этих больных [28]. Описан случай заражения молодой женщины, у которой через короткое время после завершения второго курса инфузий алемтузумаба появились симптомы COVID-19. Показатели ее крови свидетельствовали о выраженной иммуносупрессии. Тем не менее у пациентки имело место легкое течение COVID-19, симптомы которого разрешились спустя 2 нед от начала заболевания. С одной стороны, этот случай позволяет отметить, что молодой возраст (25 лет) женщины и отсутствие сопутствующих заболеваний, вероятно, повлияли на меньший риск тяжелого течения COVID-19. С другой стороны, авторы публикации подчеркивают возможность того, что легкие случаи COVID-19 могут существовать, несмотря на подавление иммунитета, и что спектр тяжести инфекции не обязательно зависит от иммунного статуса пациента [29].
Алемтузумаб ведет к реконституции иммунной системы с развитием лимфоцитов нового поколения из новой линии [30]. Возможно, изменение в составе, фенотипе и функции лимфоцитов, вызванное алемтузумабом, может придать потенциальную устойчивость этой новой линии лимфоцитов к вирусу и избежать или уменьшить выраженность «цитокинового шторма» за счет подавления выработки ИЛ-6. Так, ИЛ-6 может активировать систему свертывания и подавлять фибринолитическую систему, приводя коагулопатии у пациентов с тяжелой и критической степенью тяжести COVID-19 [31].
Важным вопросом в условиях пандемии является эффективность вакцинации, так как измененный репертуар B- и T-клеток может обусловливать слабый иммунный ответ. Описан случай чилийской пациентки с РС, которая спустя 3 мес после второго курса алемтузумаба имела подтвержденную легкой степени тяжести коронавирусную инфекцию. После окончания ее карантина в сыворотке были обнаружены IgG к SARS-CoV-2 [32]. Данный клинический пример демонстрирует, что пациенты с ВАРС, недавно получившие лечение алемтузумабом, могут продуцировать антитела к новому вирусному агенту даже в условии, когда только начинается реконституция пула B-лимфоцитов, которые в основном являются наивными B-клетками, а оставшийся компартмент T-клеток представлен клетками памяти с регуляторным профилем [33]. Исследование C. McCarthy и соавт. [34] показало, что, несмотря на длительную перестройку циркулирующих T- и B-лимфоцитов после терапии алемтузумабом, иммунная память к распространенным вирусам (в виде титров IgG) и ответы на вакцинацию (T-клеточнозависимые и независимые сенсибилизирующие антигены и новые антигены) оказались нормальными, что, вероятно, согласуется с невысоким процентом управляемых вакцинопрофилактикой оппортунистических инфекций после применения алемтузумаба.
Алемтузумаб применяется в качестве терапии иммунореконституции и приводит к длительным и качественным изменениям иммунной функции, при этом клиническая эффективность сохраняется и после прекращения лечения [35]. Пациенты получают инфузии алемтузумаба короткими курсами в 1-й и 2-й годы терапии, следующие введения препарата требуются только при реактивации болезни. Безусловно, отсутствие частой необходимости в инфузии препарата и соответственно посещения больниц, благоприятно влияет на снижение вероятности заражения COVID-19. Не следует забывать о потенциальных серьезных нежелательных явлениях (вторичные аутоиммунные заболевания), которые могут развиться при применении алемтузумаба. Соответственно каждому случаю применения препарата должна предшествовать тщательная оценка пользы и риска [36].
Еще одним высокоэффективным препаратом из группы моноклональных антител, который в значительной степени соответствует терапии иммуносупрессии, является окрелизумаб. Окрелизумаб представляет собой моноклональное тело к CD20 и вызывает деплецию CD20+ B-лимфоцитов. Истощение B-клеток снижает гуморальный клеточный иммунитет. Уровни иммуноглобулинов могут снижаться по мере увеличения продолжительности лечения, но абсолютная цитопения возникает редко. Терапия окрелизумабом ассоциирована с небольшим повышением риска инфекций [37].
В первых опубликованных отчетах о влиянии анти-CD20 терапии на COVID-19 тяжесть COVID-19 была классифицирована как легкая (отсутствие или легкая пневмония) у 95% пациентов с РС (из 232), тяжелая (поражение легких >50%, сатурация ≤93%, частота дыхания ≥30 вдохов в 1 мин) у 4 (2%) и критическая (тяжелая дыхательная и полиорганная недостаточность, септический шок) у 6 (3%), из которых 1 выздоровел, а 5 умерли [14, 20].
Международные и национальные клинические рекомендации предполагают, что терапия, вызывающая истощение B-клеток, может увеличивать риск тяжелой формы COVID-19. Однако уровень риска зависит от продолжительности терапии и времени с момента последней дозы. В связи с этим следует учитывать, что дефицит иммуноглобулинов чаще возникает после 2—3 лет лечения, низкий уровень B-клеток в крови сохраняется не менее 5—6 мес после последней дозы, а полное восстановление B-клеток после курса лечения окрелизумабом занимает до 72 нед [38].
С учетом механизма действия окрелизумаба перенос инфузии следующей дозы препарата может быть рекомендован для ряда пациентов с РС. В первую очередь это пациенты с дополнительными факторами риска (пожилой возраст, наличие сопутствующей соматической патологии) и прогрессирующим течением заболевания. Однако пандемия продолжается, и терапию нежелательно откладывать на неопределенно долгое время в связи с риском реактивации аутоиммунного процесса. Для определения сроков следующей инфузии препарата необходимо динамически оценивать количество периферических B-лимфоцитов, так как повышение их уровня является предиктором возможного обострения. Можно рассматривать вариант начала терапии препаратами анти-CD20 и во время пандемии COVID-19 у пациентов молодого возраста с ВАРС без сопутствующих заболеваний и, наиболее предпочтительно, имеющих иммунную защиту от коронавируса (переболевшие или вакцинированные). Однако всегда следует учитывать соотношение риска и пользы.
Другой вопрос, который необходимо учитывать при применении терапии, истощающей B-клетки, это характер иммунного ответа на первичную инфекцию SARS-CoV-2 или на первичную вакцинацию. У пациентов, получивших терапию окрелизумабом, наблюдался ослабленный гуморальный ответ на вакцины и неоантиген, но при этом ранее существовавший гуморальный иммунитет не страдал. Следует учитывать, что первичный иммунный ответ и связанный с ним гуморальный сдвиг в сторону иммуноглобулинов классов G и A могут быть затронуты в большей степени, чем ответ на вторичную иммунизацию (контакт с антигеном во второй раз) [39]. Данное обстоятельство может привести к формированию когорты пациентов с низким иммунитетом к инфекции SARS-CoV-2, несмотря на вакцинацию.
В настоящее время публикуется все больше данных регистров, объединяющих информацию о применении ПИТРС у пациентов с РС. Согласно результатам ретроспективного исследования в Италии, включившего 784 пациента с РС, было показано, что риск тяжелого течения COVID-19 (частота госпитализации, развития пневмонии, перевод в отделение реанимации и интенсивной терапии и летального исхода) ассоциирован с использованием метилпреднизолона за 1 мес до инфицирования COVID-19, отсутствием терапии ПИТРС, а также применением анти-CD20 моноклональных антител [20]. Эти данные согласуются с представленными из базы данных Германии, включившей 873 случая подтвержденной инфекции COVID-19 у пациентов с РС. Здесь также большее количество инфицирования было отмечено у пациентов, получающих анти-CD20 терапию (36%), следующими по частоте встречаемости коронавирусной инфекции были пациенты с РС, не получающие ПИТРС (12%) или применяющие ПИТРС 1-й линии (интерфероны и глатирамера ацетат) (11%). Смертность всех пациентов с РС из когорты Германии составила 4%, инвазивная или неинвазивная вентиляция легких потребовалась 3% [26]. Североамериканский регистр (COViMS) по состоянию на 20 февраля 2021 г. продемонстрировал, что среди 2167 пациентов с COVID-19 умерли 69 человек: без ПИТРС 38%, на анти-B-клеточной терапии 36%, на терапии натализумабом 8% и алемтузумабом 2,6% (1 случай из 12) [40]. Среди тяжелых и смертельных случаев отмечено преобладание пациентов с РС без истории использования ПИТРС, с ранее перенесенными сердечно-сосудистыми заболеваниями или тяжелой степенью инвалидизации. Таким образом, на основании достаточного объема данных на сегодняшний день, можно предположить, что сама по себе иммуносупрессивная терапия не является существенным фактором риска, а скорее, она может оказывать косвенное влияние на смягчение синдрома «цитокинового шторма» или прямое влияние на снижение активности РС [41].
Во время пандемии, в условиях отсутствия достоверных данных, подходы к клинической тактике ведения больных РС различаются между странами. Данное обстоятельство снижает возможность индивидуальных регистров на национальном уровне достигать значимых результатов. С целью преодоления этой нестабильной ситуации начат международный обмен данными и разработаны протоколы регистрации различных проявлений COVID-19 в популяции пациентов с РС [20]. Международная федерация рассеянного склероза (MSIF: https://www.msif.org/) и Альянс данных о рассеянном склерозе (MSDA: https://msdataalliance.com/) объединились с рядом партнеров для создания «Глобальной инициативы» по обмену данными, что позволит более оперативно собирать доказательства, которые лягут в основу рекомендаций по тактике ведения больных РС во время пандемии и помогут поддержать будущие исследования [42].
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.