Изучение этиологии и патогенеза нейродегенеративных заболеваний, в частности болезни Альцгеймера (БА) и болезни Паркинсона (БП), вызывает у исследователей особое внимание в связи с тем, что они широко распространены и демонстрируют стабильно высокий уровень заболеваемости [1]. Так, число пациентов с деменцией — наиболее частым синдромом БА в мире — составляет в настоящее время 47 млн человек [2], а число пациентов с БП — 10 млн [3]. Значение ряда биометаллов (железа, цинка, меди и др.), участвующих в обменных процессах, протекающих в организме больных БА и БП, изучено достаточно полно [4, 5]. В то же время влияние других металлов (алюминия, свинца, ртути и кадмия), которые не столь существенны для жизнедеятельности организма, в происхождении и механизмах патогенеза нейродегенеративных заболеваний исследовано явно недостаточно [6]. Вместе с тем в литературе отмечается, что как легкие, так и тяжелые металлы, оказывая токсическое воздействие на центральную нервную систему, могут быть вовлечены в этиопатогенез БА и БП [3, 7]. Наиболее значимая корреляция с заболеваемостью БА и БП отмечена у лиц, подвергавшихся токсическому воздействию алюминия и свинца в связи с поступлением этих металлов в организм с питьевой водой [8], антацидными препаратами (алюминий) [9] и никотином [10] или при работе на вредном производстве (свинец) [11].
На основании вышеизложенного в настоящей работе подвергли анализу и обобщению данные литературы о результатах токсического воздействия алюминия и свинца на структуры головного мозга человека и проанализировали взаимосвязь этого воздействия с этиологией и патогенезом БА и БП.
Роль алюминия в этиопатогенезе БА и БП
После случайного загрязнения в 1988 г. питьевой воды алюминием в Камелфорде (Англия) медицинская служба города на протяжении 10 лет наблюдала за состоянием здоровья его жителей, что позволило выявить у них различные симптомы церебральных нарушений, в частности такие как ухудшение концентрации внимания и кратковременной памяти [12].
Подобные психоневрологические расстройства, как и расстройства, которые по клинической симптоматике сходны с когнитивными нарушениями, наблюдаемыми у больных БА (деменция), обнаруживали у жителей регионов с высокой концентрацией алюминия в питьевой воде [8, 13]. Исследования в Китае выявили незначительную положительную корреляцию между содержанием алюминия в почве и смертностью пациентов с БА [14]. В литературе наряду со сведениями о связи между повышенным содержанием алюминия в воде и почве в некоторых регионах и выявлением у проживающих там людей симптомов когнитивного дефицита и деменции альцгеймеровского типа имеются данные и о содержании алюминия в организме самих пациентов с БА. Так, внутривенное применение этилендиаминтетрауксусной кислоты в качестве хелатирующего агента у пациентов с БА и в контрольной группе позволило обнаружить, что у первых количество выводимого с мочой алюминия было достоверно выше, чем в контроле [15]. В другом исследовании, проведенном при помощи методов атомно-абсорбционной спектрометрии с электротермической атомизацией и экспериментального мультиэлементного анализа с использованием синхротронного излучения и люминесцентной растровой сканирующей спектроскопии, была выявлена статистически значимая тенденция к увеличению содержания алюминия в височной области коры (поля 20, 21 и 22 по Бродману) в образцах головного мозга, полученных от пациентов с БА [16]. У данной категории больных, как было показано методом энергодисперсионной рентгеновской спектроскопии в сочетании со сканирующей электронной микроскопией, алюминий содержится непосредственно в сенильных бляшках [17]. Однако перечисленные работы, где сформировано представление о том, что избыточное поступление алюминия в организм человека может приводить к нарушению памяти и когнитивных функций, а у пациентов с БА его содержание в корковой пластинке увеличено, не позволяют судить ни о тех патологических изменениях в структурах головного мозга, которые могут быть связаны с воздействием на них ионов алюминия, ни о механизмах нейротоксичности этого металла.
В связи с этим особый интерес представляют экспериментальные исследования, в которых было показано, что ионы алюминия, связываясь с фрагментами β-амилоида — белка, накапливающегося в образованиях головного мозга при БА, усиливают олигомеризацию этого белка [18] и этот процесс в присутствии ионов алюминия протекает более интенсивно, чем в присутствии ионов других металлов — железа, меди, кадмия и цинка [19]. Усиление способности β-амилоида к олигомеризации приводит к образованию кольцевых протофибрилл и фибриллярных олигомеров, обладающих высокой нейротоксичностью [20]. Кроме того, в эксперименте показано, что алюминий способен связываться с другими протеинами, роль которых в патогенезе БА доказана (τ-протеином и белком-предшественником β-амилоида — amyloid precursor protein, APP), и вызывать у них конформационные изменения [21, 22].
Алюминий способен связываться с железосвязывающими белками, такими как ферритин, трансферрин и железорегулирующий протеин, а также с хелаторами железа [23]. При образовании связи с железорегулирующим протеином алюминий влияет на экспрессию железосвязывающих белков в целом, повышая концентрацию железа в нейронах и клетках нейроглии [24]. Ионы алюминия могут опосредованно регулировать внутриклеточную концентрацию ионов железа (II) и другим способом: они повышают экспрессию APP у экспериментальных животных [25]. APP, как было показано в эксперименте, обладает ферроксидазной активностью, окисляя ионы железа (II) до трехвалентной формы [26]. Кроме того, алюминий стимулирует индуцированное железом перекисное окисление липидов мембран и вызывает окислительное повреждение in vitro и in vivo, хотя сам непосредственно не участвует в процессе перекисного окисления [27].
Наряду с тем, что алюминий, усиливая олигомеризацию β-амилоида, может стимулировать образование его высокотоксичных агрегатов, а за счет повышения концентрации железа в нейронах и нейроглии он способен опосредованно вызывать окислительный стресс, алюминий также характеризуется способностью усиливать экспрессию микроРНК, в частности таких как miR146a и miR125b [28]. Эти микроРНК участвуют в активации провоспалительного ответа, аналогичного тому, который развивается в структурах головного мозга при БА [29].
Гипотеза о том, что алюминий может играть значительную роль в этиологии идиопатической БП, была сформулирована в конце прошлого столетия [9]. Она нашла подтверждение в работах, выполненных на аутопсийном материале головного мозга человека, в которых было показано, что алюминий при БП может накапливаться в гранулах нейромеланина [30] и его концентрация в черном веществе, хвостатом ядре и бледном шаре у пациентов с БП значительно выше, чем в контроле [31].
В экспериментальных исследованиях выявлено, что алюминий может активировать моноаминоксидазу B — катаболизирующий дофамин фермент, концентрация которого в нигростриатных образованиях головного мозга увеличивается при старении и БП [32]. Этот фермент, как отмечается в литературе [33], может способствовать образованию спиралей α-синуклеина — пресинаптического нейронального протеина, аномальное внутриклеточное накопление которого выявляется при БП. Позже было установлено, что в присутствии ионов алюминия ускоряется олигомеризация не только β-амилоида и τ-протеина, но и α-синуклеина [34]. Кратковременное воздействие сублетальных доз алюминия приводило к дегенерации дофаминовых нейронов у трансгенной нематоды Caenorhabditis elegans, а отмечающееся при этом воздействии увеличение экспрессии α-синуклеина ускоряло клеточную гибель [35]. Механизм воздействия сублетальных доз алюминия на дофаминовые нейроны выражается в том, что ионы алюминия транспортируются гомологом двухвалентного транспортера металлов в нейроны, а это приводит к снижению трансмембранного потенциала митохондрий и дефициту АТФ. Митохондрии, очевидно, являются внутриклеточной мишенью для ионов алюминия [36], который ингибирует обмен ионов натрия и кальция, что повышает содержание ионов кальция в митохондриях и увеличивает концентрации продуктов окислительного стресса, а также обусловливает высвобождение цитохрома C и последующее развитие апоптоза [19, 37]. Другой возможный механизм воздействия ионов алюминия на структуры головного мозга при паркинсонизме был продемонстрирован на экспериментальных животных, которым вводили нейротоксин MPTP и после этого поили водой с низким содержанием алюминия [38]. У животных регистрировали активацию транскрипционного фактора NF-ϰB и инициацию воспалительного процесса, а это позволяет предполагать, что в условиях дисфункции дофаминовых нейронов не только высокие, но и малые концентрации алюминия способны вызывать нейровоспаление.
Роль свинца в развитии БА и БП
Поступление свинца в организм с пищей и последующее его накопление в нервной ткани, как показали исследования, проведенные на лабораторных животных (мышах и африканских песчанках), обусловливает развитие интоксикации [39], которая угнетает двигательную активность [40] и когнитивные функции животных [41]. В других работах было установлено, что крысы, подвергавшиеся в раннем возрасте свинцовой интоксикации, в возрасте 20 мес демонстрировали снижение памяти и обучаемости, что, вероятно, обусловлено ускоренной экспрессией матричной РНК белка APP и повышенной агрегацией β-амилоида [42]. Кроме того, в литературе [43] показано, что у лабораторных животных (крыс) под воздействием свинца опосредованно увеличивался синтез β-амилоида в лобной области коры и гиппокампе в связи с увеличением экспрессии как самого белка APP, так и ферментов, участвующих в его образовании, — β-секретаз BACE1 и PSEN. Авторы исследования предполагают, что непосредственной причиной увеличения экспрессии APP явилось избыточное образование интерлейкина-1, обусловленное окислительным стрессом, который был вызван свинцовой интоксикацией. Это предположение основано на том факте, что 5'UTR-область матричной РНК APP особо чувствительна к интерлейкину-1 [1].
Экспериментальным методом у 23-летних самок приматов, подвергавшихся воздействию ацетата свинца в суточной дозе 1,5 мг/кг на протяжении первых 400 дней жизни, были выявлены значительные патологические изменения в головном мозге, связанные с усилением экспрессии ключевых генов амилоидогенеза, которые характеризовались отложением β-амилоида и формированием сенильных амилоидных бляшек в лобной области коры [44]. В других экспериментальных исследованиях показано, что ранние постнатальные воздействия свинца приводили не только к стимуляции амилоидогенеза, но и к значительному повышению концентрации τ-протеина в структурах головного мозга у мышей при достижении ими возраста 7 мес [45].
При исследовании концентрации свинца в крови людей обнаружили, что концентрация свинца у пациентов с БА была достоверно выше, чем в контрольной группе [46]. Этот же показатель, как было установлено исследователями из США на выборке, включающей результаты обследования 8080 пожилых людей (старше 60 лет), имел положительную взаимосвязь с данными по смертности пациентов с БА [47]. Воздействие свинца в раннем возрасте было признано потенциальным фактором риска развития БА у лиц из мексиканской популяции [48]. При количественном исследовании накопления ионов свинца в структурах головного мозга у курильщиков, пациентов с БА и БП обнаружили [10], что у лиц, имевших никотиновую зависимость и пациентов с БА количество свинца в белковой фракции как серого вещества коры головного мозга, так и подкоркового белого вещества в лобных и височных долях увеличивалось в 10 раз, тогда как у пациентов с БП авторы отмечали подобное увеличение количества свинца в липидной фракции тех же структур головного мозга.
Предполагают, что патогенетические механизмы, объясняющие токсическое воздействие свинца на ЦНС, могут быть обусловлены способностью его двухвалентных ионов (Pb2+) замещать ионы металлов, необходимых для формирования и функционирования головного мозга и входящих в состав металлопротеинов, нарушение метаболизма которых может усиливать окислительный стресс [6], в частности таких как катионы кальция (Ca2+) и цинка (Zn2+) [49, 50]. Кроме того, в качестве объяснения механизмов токсичности свинца и его связи с патогенезом БА рассматривают эпигенетические модификации, среди которых наиболее изученными являются метилирование ДНК, ацетилирование и фосфорилирование гистонов, а также увеличение экспрессии некодирующих РНК [51]. Воздействие свинца в раннем возрасте изменяет экспрессию генов, что сопровождается значительным снижением образования ферментов, участвующих в метилировании ДНК, таких как ДНК-метилтрансфераза-1, ДНК-метилтрансфераза-3а, метил-цитозинфосфатгуанин-связывающий протеин-2, и увеличением содержания ацетилированной формы гистона H3 по лизину-9 (H3K9ac), диметилированной формы гистона H3 по лизину-4 (H3K4me2) и других гистонов [52]. Снижение образования ферментов метилирования ДНК согласуется с гипометилирующими эффектами, которые способствуют усилению регуляции генов, в то время как изменения модификации гистонов связывают с репрессией генов. Следовательно, воздействие свинца в раннем возрасте может перепрограммировать экспрессию генов, обусловливая как увеличение, так и понижение регуляции генов через альтернативные эпигенетические пути, способствующие усилению нейродегенерации в пожилом возрасте [52].
В связи с тем, что в настоящее время не разработаны эффективные модели паркинсонизма, развивающегося в результате воздействия на структуры головного мозга свинцовой интоксикации, в отличие от моделей, используемых при изучении БА, это не позволяет в полной мере оценить не только патофизиологические нарушения у лабораторных животных, которые однозначно можно отнести к индуцированным воздействиям свинца, но и эпигенетические последствия этого воздействия [51]. Вместе с тем в эксперименте на африканских песчанках, которым внутрибрюшинно вводили свинец на протяжении 3 дней в суточной дозе 25 мг на 1 кг массы, было показано, что свинец оказывает нейротоксическое воздействие, вызывая угнетение двигательной активности лабораторных животных [40]. Подобная интоксикация свинцом снижала содержание тирозингидроксилазы в нейронах компактной части черного вещества, голубого пятна и вентральной области покрышки.
Содержание свинца в большеберцовой и пяточной костях у лиц, подвергавшихся свинцовой интоксикации, связанной с работой на промышленном производстве (121 пациент с БП и 424 человека — контрольная группа), исследовали методом рентгенофлуоресцентного анализа, одновременно определяли у пациентов обеих групп концентрацию свинца в крови для исключения острой интоксикации, что позволило распределить полученные результаты по квартилям в соответствии с количеством среднего накопления свинца [53]. При этом самый низкий (первый) квартиль выявлял концентрации свинца у людей контрольной группы, имевших наименьшее его содержание в исследуемых костях. Авторы обнаружили, что риск БП был повышен более чем в 2 раза у людей с самым высоким квартилем накопления свинца по сравнению с людьми, у которых накопление свинца в костях описывалось самым низким квартилем. В другом исследовании, оценивавшем накопление свинца в большеберцовой кости, обнаружили, что у людей с самым высоким квартилем содержания свинца по сравнению с людьми, у которых его содержание в костях описывалось самым низким квартилем, отношение шансов развития БП составляло 3,21 (95% доверительный интервал, значения c2 в диапазоне 1,17—8,83), а это указывало на то, что кумулятивное воздействие свинца увеличивает риск развития БП [54].
Накопление свинца существенно снижает высвобождение дофамина и чувствительность постсинаптических дофаминовых D1-рецепторов, как было установлено на микродиализатах структур среднего мозга, полученных от крыс, подвергавшихся воздействию свинца в дозе 50 мг в сутки на протяжении 90 дней [55], и крыс, получавших свинец с питьевой водой в концентрации 250 мг/л в течение 3—6 нед [56]. Кроме того, свинцовая интоксикация усиливает перекисное окисление липидов и снижает антиоксидантную способность клеток [57], а также вызывает фибрилляцию и агрегацию α-синуклеина [58], который индуцирует повреждение гиппокампа и снижает способность к обучению и память у крыс, подвергавшихся воздействию свинца [58, 59]. Среди эпигенетических модификаций, связанных с патогенезом индуцированной свинцом БП, в литературе описываются гипометилирование промотора α-синуклеина [60], снижение содержания гистона H3K9ac и увеличение уровня ацетилированных форм гистона H3 по лизину-14 и лизину-18 (H3K14ac и H3K18ac соответственно) у человека в двигательной области коры головного мозга [61].
Заключение
Анализ литературы показал, что алюминий и свинец, накапливаясь в структурах головного мозга, вызывают хроническую интоксикацию, которая может сопровождаться морфологическими признаками, характерными для БА (накопление β-амилоида и τ-протеина преимущественно в лобной и височной областях коры) или для БП (угнетение дофаминовых нейронов вплоть до их дегенерации, накопление α-синуклеина). Механизмы воздействия этой интоксикации на молекулярном уровне могут быть связаны с прямым замещением ионов двухвалентных биометаллов, участвующих в биохимических реакциях, которые протекают в головном мозге, со стимуляцией перекисного окисления липидов или с формированием эпигенетических модификаций гистонов и усилением экспрессии некодирующих РНК.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.