Артериальная гипертензия (АГ) является ведущей причиной как острых нарушений мозгового кровообращения (НМК) геморрагического и ишемического инсульта, так и хронических ишемических прогредиентных форм цереброваскулярной патологии, обусловленной изменениями мелких церебральных артерий и сосудов микроциркуляторного русла (МЦР). Повседневная практика показывает, что мелкоочаговые и диффузные НМК ишемического характера, развивающиеся при АГ, в первую очередь малые глубинные инфаркты (МГИ) и патология белого вещества (БВ) полушарий большого мозга, часто недооцениваются, что приводит к их поздней диагностике и развитию таких тяжелых форм патологии, как лакунарное состояние, подкорковая артериосклеротическая энцефалопатия с исходом в деменцию, сосудистый паркинсонизм. Эффективные профилактика и терапия церебральных гипертонических кризов, позволяющие предупреждать развитие тяжелых инсультов, способствуют неуклонному росту доли хронических форм НМК и сосудистой деменции в общей структуре цереброваскулярных заболеваний. Эти формы патологии мозга находятся в настоящее время в сфере внимания крупнейших научных неврологических центров разных стран не только в связи с их высокой медико-социальной значимостью, но и в значительной степени в связи с активным использованием высокоинформативных методов нейро- и ангиовизуализации, особенно магнитно-резонансной томографии (МРТ) и ангиографии, позволяющих выявлять мелкоочаговую и диффузную патологию мозга, в том числе с ее ранними клиническими проявлениями и бессимптомным течением.

В зарубежной литературе заболевания, обусловленные патологией мелких церебральных артерий, объединяются в рубрике Cerebral small vessel disease (заболевание мелких церебральных сосудов), для обозначения которой в отечественной литературе нередко используют термин «церебральная микроангиопатия» (ЦМА) вместо ранее применявшегося термина «дисциркуляторная энцефалопатия» [1—3]. Важнейшим фактором риска ЦМА является АГ, приводящая к распространенным структурным и функциональным изменениям сосудистого русла мозга, преимущественно мелких интрацеребральных артерий, артериол, венул и капилляров, которые лежат в основе развития мелкоочаговых и диффузных изменений мозга [4]. Значительно реже выявляются другие заболевания, сопровождающиеся поражением мелких сосудов, — церебральная амилоидная ангиопатия, аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией, васкулиты [5].

Важным достижением в развитии представлений о ЦМА стало уточнение нейровизуализационных эквивалентов морфологических проявлений этой патологии и использование их в качестве суррогатного маркера повреждения мелких сосудов и прогрессирования заболевания. Установленными МРТ-маркерами ЦМА являются острые и подострые (недавние) малые инфаркты в глубоких отделах мозга, лакуны (организованные МГИ), гиперинтенсивность БВ, расширенные периваскулярные пространства (криблюры), микрокровоизлияния и атрофия мозга [6, 7]. К фундаментальным исследованиям последних лет, посвященным различным аспектам ЦМА, относится изучение молекулярно-клеточных основ нарушения проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и роли дисфункции эндотелия микрососудов, а также воспаления и нарушений нейроваскулярных взаимодействий в патогенезе гипертонической ЦМА [5, 8—11, 13]. Так, установлена ключевая роль сохранности нейроваскулярной единицы, включающей нейроны, астроциты, гладкомышечные клетки сосудов, перициты и эндотелиальные клетки, в регуляции мозгового кровотока и обеспечении нормального метаболизма мозговых структур. Получены важные экспериментальные данные, свидетельствующие о ранних нарушениях нейроваскулярных взаимодействий при АГ, обусловленных структурными изменениями различных клеточных компонентов ГЭБ [4, 5, 8, 12]. Большое внимание сосредоточено на клинической и нейровизуализационной диагностике когнитивных нарушений и деменции, основной причиной которой является хроническая патология мозга, обусловленная изменениями церебральных микрососудов на фоне АГ [5, 8, 10, 12, 14, 15].

Среди острых ишемических НМК особое место занимает лакунарный инсульт, который в качестве самостоятельного подтипа составляет около 25% всех ишемических инсультов. Структурной основой этого инсульта является МГИ, чаще всего связанный с ЦМА при АГ, реже — с атеросклерозом (АС) и другими изменениями артерий. Благодаря нейровизуализации расширились представления о патогенезе и клинической значимости МГИ, в том числе бессимптомных («немых») инфарктов [16, 17]. Последние нередко рассматриваются вместе с патологией БВ, поскольку обе формы ишемии мозга патогенетически связаны с ЦМА, особенно при АГ [18, 19—25]. До появления новых методов нейровизуализации, в частности, диффузионно-взвешенной МРТ, которая с высокой точностью позволяет идентифицировать острые МГИ, важный вклад в их изучение внесли патоморфологические исследования второй половины ХХ века [20, 22—24, 26]. Американский нейропатолог C. Fisher для обозначения обнаруженной им патологии интрацеребральных артерий, связанной с развитием МГИ, предложил термин «сегментарная артериальная дезорганизация», которым обозначались старые изменения стенок артерий, полностью утративших нормальную структуру с замещением их соединительной тканью. Кроме того, им описано такое изменение, как очаговая фибриноидная дегенерация, а также липогиалиноз, при котором в измененной стенке перфорирующих артерий выявлялись отложения гиалина и макрофаги с липидами [23, 24]. Именно эти термины до настоящего времени используются в зарубежной литературе для обозначения патологии интрацеребральных артерий при АГ [27—29]. C. Fisher, доказавший, что лакуна является конечной стадией организации мелкоочагового инфаркта мозга, обозначил его термином «малый глубинный инфаркт головного мозга» [23]. Ишемия, приводящая к МГИ при АГ, по мнению C. Fisher, развивается в результате отмеченных выше деструктивных изменений интрацеребральных артерий с их стенозом или окклюзией. К развитию некоторых МГИ в области внутренней капсулы могут привести тромбоз милиарных аневризм перфорирующих артерий, а также окклюзия устья перфорирующей ветви средней мозговой артерии атеросклеротической бляшкой. C. Fisher и L. Caplan [30] отметили появление МГИ в мосту мозга при стенозирующем АС базилярной артерии в области отхождения от нее ветвей. Таким образом, МГИ развиваются не только при АГ, но и при АС мелких артерий поверхности мозга, что подтверждено последующими патоморфологическими исследованиями [20, 22]. Благодаря детальным исследованиям C. Fisher, впервые было установлено, что классические лакунарные синдромы при АГ обусловлены развитием МГИ вследствие окклюзирующего поражения мелких перфорирующих артерий главным образом в базальных ядрах, во внутренней капсуле, таламусе и мосту — регионах, которые, как известно, кровоснабжаются глубокими ветвями перфорирующих сосудов [23, 24, 30]. Однако до настоящего времени многие вопросы, касающиеся патоморфологии гипертонических изменений интрацеребральных артерий и сосудов МЦР, приводящих к развитию МГИ, изучены недостаточно и являются предметом углубленных исследований как на экспериментальном, так и на клиническом материале [4, 5, 14, 27, 31].

Определенный вклад в становление современных представлений о повреждающем воздействии АГ на мозг и изучение его морфологического субстрата внесли исследования, выполненные в Научном центре неврологии, в результате которых были разработаны концепции гипертонической ангиопатии и ангиоэнцефалопатии [19, 22, 32]. Морфологическое исследование сосудистой системы мозга на всем протяжении (от экстракраниальной части внутренних сонных и позвоночных артерий до интрацеребральных артерий, артериол, капилляров и венул включительно), выполненное на большом секционном материале (более 1700 случаев с НМК вследствие АГ и АС), позволило раскрыть основы гипертонической ангиопатии, показав, что изменения сосудов мозга деструктивного, репаративного и адаптивного характера развертываются на всех структурно-функциональных уровнях, при этом наиболее тяжелые острые и хронические деструктивные изменения выявляются в интрацеребральных перфорирующих артериях и сосудах МЦР. На этом структурно-функциональном уровне не осуществляется компенсаторное коллатеральное кровообращение, что во многом определяет развитие ишемических изменений, характерных для АГ, в первую очередь МГИ и патологии БВ. При АГ страдают в основном мелкие артерии субкортикальных отделов мозга (перфорирующие артерии, которые снабжают кровью базальные ядра, внутреннюю капсулу, таламус; корково-медуллярные артерии, снабжающие кровью БВ; ветви базилярной артерии, питающие мост мозга и мозжечок). Причиной избирательного поражения этих артерий при АГ является особенность их ангиоархитектоники: прямолинейный ход, отсутствие боковых ветвей, демпфирующих повышение артериального давления, отхождение от артериальных стволов, значительно больших по диаметру, вследствие чего гемодинамическая нагрузка на их стенку оказывается выше, чем в других артериях мозга [22].

К деструктивным изменениям артерий, характерным для АГ, относятся плазморрагии в стенки артерий с фибриноидным некрозом, нередко сопровождающиеся кровоизлияниями в некротизированные участки стенок и тромбозами, гиалиноз, а также первичный (изолированный) некроз миоцитов средней оболочки артерий [19, 22, 23]. При плазмо- и геморрагиях отмечаются набухание и гомогенизация субэндотелиального слоя, в более тяжелых случаях — пропитывание плазмой и фибриноидный некроз всей стенки артерии с проникновением в нее эритроцитов на одном из участков или по всей окружности сосуда. В некоторых артериях наблюдается разрыв некротизированной стенки с кровоизлиянием в вещество мозга (рексисное кровоизлияние). Массивные плазморрагии с очаговым некрозом стенки артерии нередко сопровождаются формированием милиарных аневризм, в том числе с тромбозом. При плазморрагиях наблюдается также резкое сужение просвета сосуда вплоть до его полного закрытия. Именно эти «гипертонические» стеноз и облитерация артерий диаметром 100—500 мкм приводят к нарушению кровотока в них с развитием очаговой ишемии в виде гипертонических МГИ или зон элективного некроза, т.е. некроза нейронов при относительной сохранности глиальных элементов и сосудов. Резкое уменьшение и облитерация просвета артерий отмечаются также вследствие гиалиноза и склероза их стенок при организации плазморрагий и фибриноидного некроза.

К деструктивным процессам, характерным для АГ, относится и первичный (изолированный) некроз миоцитов средней оболочки артерий, первичный потому, что он не связан с плазморрагиями. По мере прогрессирования процесса гибели мышечных клеток средняя оболочка истончается, что сопровождается гипотонией интрацеребральных артерий. Такие артерии на продольных срезах имеют вид четок, их диаметр на отдельных участках может превышать обычный в 2 раза и более. Часть стенки такой артерии может внедряться в ее просвет с формированием так называемого септального стеноза. Установлено, что при длительной АГ артерии с тонкой стенкой без средней оболочки являются одним из распространенных видов изменений сосудов в глубоких отделах полушарий и базилярной части моста мозга [5, 22, 33].

Патогенез ЦМА с развитием МГИ и патологии БВ до сих пор остается окончательно неустановленным. Основной сложностью его изучения являются технические ограничения прижизненной визуализации мелких сосудов, а также трудности клинической диагностики ЦМА вследствие разнообразия симптоматики, включая синдромы лакунарного инсульта и бессимптомное течение с постепенным нарастанием когнитивных дисфункций и деменции. В литературе встречаются немногочисленные морфологические исследования, которые отражают позднюю стадию болезни, так как смерть в острой стадии лакунарного инсульта происходит редко, и МГИ на момент исследования имеют выраженные признаки организации. То же относится и к анализу морфологических изменений перфорирующих артерий, обусловливающих развитие МГИ, давность которых во многих случаях установить не представляется возможным. Сложность решения такой проблемы усугубляется трудностями экспериментального моделирования лакунарного ишемического инсульта, связанного с ЦМА, и неадекватностью созданных экспериментальных моделей [6].

В результате проведенных в нашей стране патоморфологических исследований установлено, что МГИ можно считать особой формой очаговой ишемии мозга при АГ, протекающей, как правило, с повторными сосудистыми кризами. Он обозначен некоторыми авторами термином «гипертонический малый глубинный (лакунарный) инфаркт» [20, 22, 26]. Гипертонические МГИ обычно локализуются в БВ, включая внутреннюю капсулу, базальных ядрах, таламусе, базилярной части моста мозга, белом веществе и зубчатых ядрах мозжечка. В стадии выраженной организации они имеют вид округлых или неправильной формы полостей (псевдокист) — лакун с четкими границами диаметром от 0,1 до 1,5 см. Как уже отмечалось, МГИ возникают в результате ишемии вещества мозга в бассейнах интрацеребральных артерий с «гипертоническими» стенозами, обусловленными деструктивными изменениями их стенок.

По-видимому, наиболее часто МГИ возникают на высоте церебрального гипертонического криза. Однако не исключено, что в развитии некоторых МГИ определенную роль играет мозговая сосудистая недостаточность, которая реализуется при снижении АД в бассейне резко суженных интрацеребральных артерий или артерий, утративших тонус в результате гибели миоцитов средней оболочки. Подобные изменения, наиболее выраженные в дистальных отделах перфорирующих корково-медуллярных артерий, приводят к утрате способности этих сосудов к ауторегуляции мозгового кровотока, что, по мнению некоторых авторов, лежит в основе возникновения МГИ и диффузной утраты миелина в глубоких отделах БВ при АГ [14, 34]. Результаты морфологических исследований вносят существенный вклад в активно разрабатываемую в настоящее время концепцию гетерогенности гипертонических МГИ и свидетельствуют о необходимости дальнейшего их проведения, особенно детального морфологического исследования сосудов и вещества мозга как в области МГИ, так и на отдалении от них.

Трактовка патогенеза МГИ в клинических условиях усложняется, так как у многих больных ишемические НМК развиваются на фоне сочетания АГ с АС, при котором МГИ являются неотъемлемой частью не только гипертонической, но и атеросклеротической ангиоэнцефалопатии [20, 22]. Атеросклеротические и гипертонические МГИ имеют сходство по объему, форме и локализации, поэтому при нейровизуализационном обследовании пациентов дифференциальная диагностика этих видов МГИ без учета клинических данных практически невозможна.

Атеросклеротические МГИ в бассейне артерий как каротидной, так и вертебробазилярной системы нередко возникают при наличии гемодинамически значимого АС магистральных артерий головы и атеростеноза интракраниальных артерий, т.е. при тандемном стенозе [22, 35, 36]. Атеросклеротические МГИ в одном и том же случае зачастую сочетаются с единичными или множественными малыми поверхностными (корковыми) инфарктами и/или более крупными корково-подкорковыми инфарктами в полушариях большого мозга или мозжечка. Отличительные признаки атеросклеротических МГИ выявляются и при микроскопическом исследовании — перекалибровка интрацеребральных артерий, характерная для редуцированного кровотока в них, в пределах инфарктов. Атеросклеротические МГИ связаны с сосудистой мозговой недостаточностью, которая реализуется при нарушениях общей гемодинамики, определяемых патологией сердца. Работы последних лет, основанные на результатах исследования мозгового кровотока, подтвердили ведущую роль снижения кровотока в патогенезе инфарктов мозга, возникающих в глубинных областях смежного кровоснабжения при гемодинамически значимом атеростенозе (70% и более) внутренней сонной артерии [37]. Морфологические исследования, проведенные ранее, также подтвердили атеросклеротическую этиологию некоторых МГИ, обусловленных закупоркой атеросклеротическими бляшками устья перфорирующих артерий [28, 30]. Работы, основанные на данных ангио- и нейровизуализации, показали, что у ¹/₄ больных с лакунарным инсультом имелась патология крупных сосудов, а в отдельных случаях развитие МГИ при АС обусловлено артериоартериальной эмболией из кальцинированных бляшек в каротидном синусе, атероматозных бляшек в аорте или кардиогенной эмболией [29].

Особую актуальность приобретает проблема дифференциальной клинической диагностики атеросклеротических и гипертонических МГИ, так как правильная трактовка патогенеза НМК имеет решающее значение в определении тактики лечения. В Научном центре неврологии разработаны критерии дифференциальной морфологической диагностики отмеченных видов МГИ, причем некоторые из них могут быть использованы и в клинической диагностике инфарктов [20]. Клинико-морфологический анализ в случаях сочетаний АГ и АС показал, что гипертонические МГИ связаны преимущественно с кризовым течением АГ и высоким систолическим и диастолическим артериальным давлением. Следует учитывать и другие типологические морфологические признаки гипертонических МГИ, которые обнаруживаются при нейро- и ангиовизуализации: перенесенные НМК геморрагического характера, гиперинтенсивность БВ, отсутствие резко выраженного атеростеноза, атерооблитерации и тромбоза церебральных артерий. Для атеросклеротического МГИ характерны тандемный стеноз артерий, в бассейне которых развился инфаркт, перенесенные корково-подкорковые инфаркты разной величины, часто локализующиеся в зонах смежного кровоснабжения, а также «мягкая» АГ. У таких больных нередко наблюдаются хроническая ИБС и другие клинико-морфологические формы АС.

При возникновении большого количества атеросклеротических МГИ отмечается формирование лакунарного состояния мозга, которое во многом сходно с лакунарным состоянием мозга при АГ. Этот термин обозначает особую форму сосудистой патологии мозга при АГ, которая характеризуется множественными МГИ разной давности в сочетании с изменениями мозга в виде элективных некрозов вблизи инфарктов, очагов периваскулярного энцефалолизиса, криблюр, микрокровоизлияний, деструкции Тюрка—Валлера, персистирующего отека с формированием спонгиоформной структуры БВ [26]. Как правило, при лакунарном состоянии наблюдаются гипертонические изменения интрацеребральных артерий преимущественно деструктивного характера с их сужением и облитерацией. Это позволяет расценивать лакунарное состояние мозга в качестве тяжелой формы хронической прогрессирующей сосудистой патологии мозга, развивающейся при длительно текущей АГ с повторными кризами. Оно лежит в основе развития мультиинфарктной деменции, паркинсонизма, псевдобульбарного синдрома. К характерным признакам лакунарного состояния мозга следует отнести мелкоочаговые и диффузные ишемические изменения БВ с прогрессирующей деструкцией миелина и части аксонов, гибелью олигодендроцитов, персистирующим отеком и спонгиоформными изменениями преимущественно в перивентрикулярных отделах, которые возникают на фоне распространенного артериолосклероза с резким сужением просвета сосудов диаметром 70—100 мкм. Комплекс этих изменений БВ, обозначенных как гипертоническая лейкоэнцефалопатия [22, 38], характерен для одной из форм хронической прогрессирующей сосудистой патологии мозга, сопровождающейся деменцией — субкортикальной артериосклеротической энцефалопатии, или болезни Бинсвангера (прогрессирующая сосудистая лейкоэнцефалопатия в МКБ-10). Результаты морфологических исследований полностью согласуются с клинико-нейровизуализационными данными последних лет, свидетельствующими о частом сочетании двух форм ишемической патологии мозга при ЦМА (МГИ и изменений БВ), имеющих общий патогенез и высокую клиническую значимость [5—7].

Организованные МГИ с образованием лакун при нейровизуализационных и морфологических исследованиях необходимо дифференцировать с другими мелкими полостями, характерными для ЦМА при АГ: криблюрами, очагами периваскулярного энцефалолизиса и мелкими постгеморрагическими псевдокистами. Криблюры, или расширенные периваскулярные пространства Вирхова—Робена, свидетельствуют о персистирующем отеке мозга. Они появляются вследствие повышенной проницаемости сосудистой стенки, выхода воды за пределы сосудистого русла и ее распространения вдоль сосудов. Очаги периваскулярного энцефалолизиса являются результатом некроза вещества мозга вокруг сосудов также вследствие повышенной проницаемости стенки сосудов с проникновением плазмы крови за ее пределы и формированием периваскулярных полостей. При выраженных нарушениях целостности сосудистой стенки развиваются периваскулярные и перикапиллярные микрокровоизлияния, в процессе организации которых формируются мелкие полости с сидерофагами и гемосидерином [22].

Перечисленные выше мелкоочаговые и диффузные изменения вещества мозга, характерные для гипертонической ангиоэнцефалопатии, приводят к уменьшению его массы, расширению желудочковой системы и субарахноидальных пространств, что нередко обозначается в литературе как атрофия головного мозга. Следует отметить, что МГИ, расширенные периваскулярные пространства, микрокровоизлияния, патология БВ и атрофия мозга, описанные патоморфологами в XX веке, в 2013 г. предложены группой международных экспертов, как было указано выше, в качестве нейровизуализационных маркеров ЦМА [6].

Высокая актуальность дальнейшей разработки методов профилактики лакунарного состояния мозга обусловлена тем, что это состояние является предиктором крупных гематом, часто некурабельных. Так, на материале 125 секционных случаев с массивными гипертоническими интрацеребральными кровоизлияниями показано, что они развиваются в уже измененном в результате лакунарного состояния веществе мозга. Вместе с тем лакуны и сопутствующие им патологические изменения (очаги элективного некроза и периваскулярного энцефалолизиса, криблюры, прогрессирующая деструкция волокон БВ с формированием спонгиоформной структуры его, постгеморрагические микрокисты) способствуют увеличению объема гематомы [22, 26, 39]. Следует особо подчеркнуть, что в связи с внедрением новейших технологий нейровизуализации стали появляться работы, которые также свидетельствуют о возникновении крупных гематом на фоне предшествующих изменений сосудов и вещества мозга [40, 41]. Все это свидетельствует о важном значении своевременной клинической диагностики лакунарного состояния и адекватного лечения АГ с целью предотвращения возможности развития массивных кровоизлияний в мозг.

В литературе последних лет [42—45] большое внимание уделяется патогенезу и клинической значимости таких нейровизуализационных маркеров гипертонической ЦМА, как микрокровоизлияния, малые гематомы и расширенные периваскулярные пространства. В связи с внедрением в клиническую практику методики градиент-эхоТ2* взвешенной МРТ, позволяющей выявлять микрокровоизлияния различной давности, в том числе в виде отложений гемосидерина в веществе мозга, стали появляться работы, посвященные этому признаку ЦМА [39, 41—43]. В них анализируются основные этиологические факторы, среди которых ведущим является АГ, приводящие к развитию микрокровоизлияний, особенности их локализации (преимущественно глубинные отделы мозга в отличие от амилоидной ангиопатии, при которой микрогеморрагии обнаруживаются в коре и субкортикальных отделах БВ). Отмечается возможность комбинации гипертонической и амилоидной ангиопатии при наличии микрокровоизлияний в глубинных и лобарных отделах мозга у лиц пожилого возраста [39]. Установлено, что наиболее отчетливым предиктором микрокровоизлияний является высокий уровень систолического артериального давления. Выявлена тесная корреляция между распространенностью микрокровоизлияний и выраженностью изменений БВ на МРТ, сопровождающихся нарушением когнитивных функций, что обусловлено тяжелыми изменениями интрацеребральных артерий и нарушением проницаемости ГЭБ при АГ. Показана клиническая связь между церебральными микрокровоизлияниями и другими проявлениями ЦМА при АГ, а также последующим инсультом и смертностью. Получены доказательства того, что увеличение количества микрокровоизлияний ассоциируется с более тяжелыми когнитивными нарушениями [43].

Новым направлением является изучение патофизиологии такого нейровизуализационного маркера ЦМА, как расширенные периваскулярные пространства Вирхова—Робена, которые мы обозначаем как криблюры [22]. Расширенные периваскулярные пространства — одна из наиболее ранних и постоянных находок у больных с ЦМА. Они представляют собой пространства диаметром менее 3 мм, заполненные ликвором, которые следуют за проникающими в мозг сосудами [43—46]. Повышенный интерес к этой проблеме связан с активной разработкой в последние годы концепции так называемой глимфатической системы мозга, начальным звеном которой являются пространства Вирхова—Робена, окружающие мелкие артерии, артериолы и венулы, в которых происходит обмен между интерстициальной жидкостью и ликвором. Эти пространства вовлечены в клиренс отходов, доставку энергетического субстрата и регуляцию кровотока. При определенных обстоятельствах, включая наличие ЦМА, периваскулярные пространства могут расширяться и становиться видимыми при МРТ мозга. Полагают, что механизмы, лежащие в основе этого расширения, отражают уменьшенный глимфатический клиренс [44]. В качестве альтернативы ишемической гипотезы патогенеза ЦМА выдвинута гипотеза недостаточности глимфатической системы с нарушением дренажа метаболических отходов и гомеостаза интерстициальной жидкости [43]. Показано, что расширение периваскулярных пространств тесно коррелирует с другими МРТ-маркерами ЦМА, такими как объем гиперинтенсивности БВ, МГИ и лакуны, микрокровоизлияния [43, 46]. Обнаружена также связь между формированием криблюр в БВ и базальных ядрах с жесткостью и усиленной пульсацией крупных артерий мозга при АГ [47]. Однако в отличие от этих маркеров, играющих важную роль в развитии когнитивных нарушений при ЦМА, клиническое значение МРТ-видимых расширенных периваскулярных пространств остается спорным. Так, в одном из проспективных исследований установлено, что хотя криблюры входят в структуру ЦМА, они не являются предикторами когнитивной дисфункции в отличие от лакун, с количеством которых тесно коррелирует нарастание тяжести когнитивных нарушений. Авторы подчеркивают важность дифференциальной диагностики между лакунами и криблюрами при проведении нейровизуализационных исследований у больных с сосудистым и когнитивными нарушениями [46].

В последние годы в проблеме гипертонической ЦМА большое внимание исследователей сосредоточено на углубленном изучении патогенеза изменений БВ и их роли в развитии сосудистой деменции, занимающей второе место в структуре деменций пожилого возраста после болезни Альцгеймера. Установлено, что прогрессирующие изменения БВ являются следствием разнообразного влияния АГ на питающие его сосуды. Ведущая роль принадлежит распространенному стенозирующему артериолосклерозу, запустеванию капилляров и деструктивным изменениям корково-медуллярных артерий, что приводит к утрате ими способности к ауторегуляции мозгового кровотока [4, 34]. Эти изменения лежат в основе возникновения хронической циркуляторной гипоксии, очаговой и диффузной ишемии БВ, что согласуется с результатами клинических исследований о значительной редукции церебрального кровотока в БВ при длительной АГ с прогрессирующей деменцией [4, 48]. При этом интенсивность кровотока становится ниже уровня, необходимого для нормального метаболизма БВ, в первую очередь олигодендроцитов, осуществляющих синтез и трофику миелина. В результате резко выраженной циркуляторной гипоксии происходят деструкция олигодендроцитов и распад миелина [49]. Особое место в нарастании ишемически-гипоксических изменений БВ в условиях тяжелых гипертонических изменений его сосудов принадлежит нарушениям общей гемодинамики, связанным с особенностями ангиоархитектоники БВ. Известно, что БВ получает кровь из наиболее дистальных ветвей церебральных артерий, у которых коллатерали отсутствуют и смежное кровоснабжение осуществляется через капиллярное русло. Глубокие отделы БВ являются областями смежного кровоснабжения ветвей медуллярных артерий, отходящих от сосудов поверхности мозга и от ворсинчатых артерий, поэтому эти области мозга в силу своей удаленности от отмеченных артерий наиболее чувствительны к уменьшению мозгового кровотока [50].

Кроме господствующей гипоксически-ишемической концепции развития изменений БВ при АГ, активно изучаются и другие факторы, играющие важную роль в патогенезе гипертонической лейкоэнцефалопатии. В настоящее время установлено, что нарушение проницаемости ГЭБ является ранним предиктором повреждения БВ, причем ведущее значение отдается повреждению эндотелия. Эндотелиальная дисфункция считается одним из ключевых механизмов структурно-функциональных изменений сосудов мозга при ЦМА. Нарушение функции эндотелия мелких сосудов, сопровождающееся дисбалансом выделения веществ с прокоагулянтной и антикоагулянтной активностью, может быть первичным звеном патогенеза лакунарного инсульта, который зачастую сочетается с диффузными изменениями БВ и бессимптомными МГИ. У пациентов с лакунарным инсультом отмечали повышение проницаемости ГЭБ в глубоких отделах БВ, в том числе, что важно подчеркнуть, в областях, удаленных от самого очага ишемии [7]. Ведется активный поиск специфических биомаркеров нарушения ГЭБ в ликворе, включая признаки воспаления нервной ткани и продукты распада миелина. Установлено, что матриксные металлопротеиназы участвуют в воспалительном ответе, разрушая белки базальной мембраны сосудов и плотных контактов эндотелиоцитов. Это обусловливает повреждение ГЭБ и позволяет провоспалительным белкам плазмы проникнуть в мозг, причем в условиях гипоксии и воспаления начинается разрушение миелина. Дисфункция эндотелия приводит к повышению проницаемости сосудистой стенки, ее воспалению, утолщению и увеличению жесткости, ухудшению ауторегуляции и в поздней стадии — к сужению или окклюзии просвета сосуда, что способствует развитию диффузной демиелинизации или очаговой ишемии/инфаркта [6].

Предполагается, что и другие клеточные компоненты ГЭБ в БВ имеют существенное значение в поддержании его целостности. Установлено, что к ключевым клеточным компонентам глиоваскулярной единицы БВ по аналогии с нейроваскулярной единицей серого вещества относятся астроциты, олигодендроциты, перициты и микроглиоциты [34]. Показано, что диффузные изменения БВ при ЦМА сопровождаются структурными и функциональными изменениями всех клеточных компонентов, задействованных в регуляции церебрального кровотока на уровне МЦР и поддержании ГЭБ. В БВ наблюдаются утрата миелинизирующих олигодендроцитов и клеток-предшественников олигодендроцитов; появление дегенеративных форм основного белка миелина; распространенный клазматодендроз астроцитов с утратой астроцитарных ножек; уменьшение количества перицитов в микрососудах; активация микроглии [34, 51]. Морфологические изменения БВ включают бледность и набухание миелина, разрежение ткани, связанное с потерей олигодендроцитов, демиелинизацией с утратой миелина, диффузное повреждение аксонов с истончением и варикозом, ослабление адгезии аксонов с олигодендроцитами и глиоз [34].

В настоящее время для прижизненного исследования повреждения БВ в мозге применяется диффузионно-тензорная МРТ, использующая измерение диффузии воды для мониторинга микроструктурных изменений в волокнах и трактах БВ. С помощью этого метода установлено, что микроструктурные изменения выявляются задолго до развития очагов гиперинтенсивности БВ, обнаруживаемых методом структурной МРТ, и коррелируют с нарастанием тяжести когнитивных нарушений. Таким образом, диффузионно-тензорная визуализация может рассматриваться как чувствительный биомаркер прогрессирования повреждения БВ у больных с ЦМА [34, 52, 53]. На основании данных нейровизуализационных исследований показана также тесная связь диффузных ишемических изменений БВ с бессимптомными («немыми») МГИ, так как именно в области гиперинтенсивности БВ на МРТ определяют наиболее частую локализацию лакун [54]. Что касается бессимптомных инфарктов, то метаанализ 13 исследований (14 764 субъекта) показал, что они встречаются приблизительно у 1 из 5 пожилых лиц, не имевших в анамнезе инсульта, и ассоциируются с двукратным увеличением риска его развития. Особое значение имеет локализация таких инфарктов в БВ лобных долей, что приводит к перерыву лобно-подкорковых связей и раннему развитию симптомов деменции [55—57].

При динамическом МРТ-исследовании показано развитие вторичной дегенерации трактов БВ в проксимальном и дистальном от МГИ направлениях в результате перерыва их лакуной — деструкции Тюрка—Валлера. Она характеризуется дегенерацией аксонов, инфильтрацией волокон макрофагами, деградацией миелина и, наконец, глиозом и атрофией пораженных трактов. На МРТ эти изменения сопровождаются появлением и увеличением областей гиперинтенсивности БВ вокруг организующихся инфарктов [58]. Также получены данные о молекулярной дезорганизации аксонов на расстоянии от центра инфаркта и об утрате их контакта с олигодендроцитами [59].

Разработка вопросов патогенеза изменений БВ и лежащей в их основе гипертонической ЦМА предполагает поиск экспериментальных моделей этой патологии. Однако, несмотря на использование ряда моделей (крысы со спонтанной гипертензией, склонные к инсульту, крысы с острой глобальной ишемией или хронической гипоперфузией и др.), до настоящего времени нет ни одной из них, целиком воспроизводящей ЦМА человека. Каждая модель может быть использована для изучения только отдельных аспектов этой патологии [5]. Одной из наиболее перспективных является полученная недавно трансгенная мышиная модель CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy With Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy, церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией). CADASIL является редкой генетической формой ЦМА, обусловленной мутацией в гене Notch3, расположенном на хромосоме 19q12 и кодирующем трансмембранный рецептор, выявленный в миоцитах мелких артерий. Клинически CADASIL проявляется повторными лакунарными ишемическими инсультами у лиц сравнительно молодого возраста и возникает обычно при отсутствии АГ и иных сосудистых факторов риска, а также постепенно прогрессирующей деменцией подкоркового типа. Морфологической основой CADASIL является системная неамилоидная артериопатия с преимущественным поражением мелких церебральных артерий и артериол. Типичны концентрическое утолщение сосудистой стенки за счет субэндотелиальной фиброзной пролиферации и гиалиноза интимы, фибриноидный некроз и интрамуральный отек. При электронной микроскопии отмечается аккумуляция гранулярных осмиофильных включений в области базальной мембраны гладкомышечных клеток мелких артерий и утрата миоцитов в этих сосудах. В экспериментальных и клинических работах с использованием функциональной МРТ показано снижение оксигенации крови в мозге у больных CADASIL, что обусловлено нарушением гемодинамики и церебральной ауторегуляции вследствие структурных изменений мелких сосудов. У CADASIL имеется много сходства с гипертонической ЦМА по клиническому профилю и данным нейровизуализации (наличие МГИ и гиперинтенсивности БВ), но она отличается более ранним клиническим дебютом и меньшей зависимостью от АГ [60].

В заключение следует подчеркнуть, что дальнейшее раскрытие фундаментальных основ поражения головного мозга на клеточно-молекулярном уровне при АГ может явиться предпосылкой для разработки новых патогенетически обоснованных методов профилактики и терапии острых и хронических прогрессирующих форм НМК, приводящих к развитию тяжелого инсульта и сосудистой деменции.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.