Введение
На хронические неинфекционные заболевания, в том числе сердечно-сосудистые, онкологические заболевания и сахарный диабет, приходится более 70% преждевременных смертей во всем мире [1]. Ожирение является одним из основных факторов риска неинфекционных заболеваний и связано с уменьшением ожидаемой продолжительности жизни приблизительно на 5—20 лет в зависимости от тяжести состояния и коморбидности [2—4]. Клинический портрет пациента с ожирением подразумевает человека с наличием или повышенным риском развития артериальной гипертензии, сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний, сахарного диабета 2-го типа, остеоартрита, болезни Альцгеймера и депрессии. Ожирение может привести к снижению качества жизни и производительности труда, ранней инвалидизации [5]. Кроме того, пациенты с ожирением являются группой повышенного риска неблагоприятных реакций и осложнений на всех этапах лечебного процесса из-за изменения фармакокинетики лекарственных средств, нарушений гормонального фона и проходимости дыхательных путей, изменения иммунного статуса, сниженной мобильности, последствий социальной стигматизации, полипрагмазии и многих других факторов [6, 7]. Безопасность пациента, определяемая как «предотвращение ошибок и неблагоприятных последствий для пациентов, связанных с оказанием медицинской помощи», является на сегодняшний день ключевой целью в здравоохранении [8]. Знания о специфичных для пациента с ожирением рисках позволят клиницисту предугадать и снизить вероятность развития неблагоприятных событий при оказании медицинской помощи.
Ожирение и вакцинация
Ожирение представляет собой состояние измененного иммунного ответа. Возникающее при ожирении увеличение количества провоспалительных цитокинов (резистина, IL-1β, TNF-α, IL-6 и моноцитарного хемоаттрактантного белка-1n) и снижение количества противовоспалительных цитокинов (макрофагов М2, эозинофилов, регуляторных Т-клеткок (Treg), инвариантных натуральных T-клеток-киллеров (iNKT)) приводит к активации хронического воспаления слабой степени в организме. Также было показано, что при ожирении увеличивается количество жира в тканях органов иммунной системы, в том числе в костном мозге и тимусе. Это приводит к изменениям в распределении популяций лейкоцитов, активности лимфоцитов и общей иммунной защиты [9—12].
Измененный иммунологический профиль при ожирении предоставляет неблагоприятный субстрат для изменения ответа на вакцинацию. Корреляция между ожирением и слабым поствакцинальным иммунным ответом впервые была отмечена при применении вакцины против гепатита В (HBV). Исследование, проведенное D. Weber и соавт. (1985) [13], показало, что у пациентов с ожирением через 11 мес после вакцинации были значительно снижены титры антител по сравнению с пациентами с нормальной массой тела. Отрицательный результат на титры защитных анти-HBs был выявлен у 55,7% субъектов, и более высокий индекс массы тела (ИМТ) (≥32,88 кг/м2) был определен в качестве одного из наиболее значимых факторов риска отсутствия ответа на вакцину против HBV. Только 29,5% пациентов с ИМТ≥25 кг/м2, специфичным для пола, развили защитные титры анти-HBs — по сравнению с 63,3% вакцинируемых с ИМТ<25 кг/м2, которые достигли защитной сероконверсии. Некоторую роль в этом сыграло и место инъекции — в ягодичную мышцу. Поскольку все пациенты получали режим трех доз вакцины от инъекции иглой 2,5 см, D. Weber и соавт. (1986) предположили, что место инъекции и короткая игла стали причиной низкой сероконверсии из-за введения препарата в жировую подушку, а не в мышцу [14]. Результаты более поздних исследований показали, что использование более длинной иглы и изменение места введения на дельтовидную мышцу у пациентов с ожирением несколько снизили риск низкого иммунного ответа на вакцину от HBV как у взрослых, так и у детей [15, 16].
Сходные показатели обратной корреляции ИМТ и уровня титра антител были выявлены для вакцин от гепатита А, вируса гриппа, столбняка, бешенства у взрослых людей и для вакцин против пневмококка, дифтерии, гемофильной палочки и столбняка у детей [17, 18]. Это свидетельствует о том, что пациент с ожирением является человеком с измененным общим и поствакцинальным иммунитетом.
Имеющиеся на сегодняшний день наблюдения свидетельствуют о том, что увеличение реактогенности вакцин у пациентов с ожирением связано скорее с техникой введения вакцины, а не с массой тела [19—21]. В исследовании трехвалентной вакцины против гриппа частота побочных эффектов была статистически схожей между группами с нормальной и избыточной массой тела [19]. Другие исследования продемонстрировали, что у младенцев и детей младшего возраста с более высокой массой тела чаще возникают реакции в месте инъекции при применении бесклеточных коклюшных вакцин, возможно из-за непреднамеренного подкожного введения [20]. Была установлена корреляция между ИМТ и реактогенностью при использовании менингококковой вакцины серогруппы В [21]. Однако эта связь отсутствовала, когда вакцинатор находился под контролем наблюдателя, что предполагает большее влияние человеческого фактора.
Ожирение и инфекционные заболевания
Закономерно, что изменение иммунного статуса при ожирении является значимым фактором риска заболеваемости и более тяжелого течения инфекционных заболеваний, в том числе нозокомиальных. Одним из самых ярких примеров является ассоциация более тяжелого течения COVID-19 у пациентов с ожирением, в том числе у более молодых лиц, не входящих в группу риска [22, 23]. Также была выявлена достоверная ассоциация ожирения с более частым и длительным течением заболеваний верхних дыхательных путей, инфицированием золотистым стафилококком, пневмококком и вирусом лихорадки денге [24—26].
Несмотря на многочисленные доказательства, подтверждающие мнение о том, что ожирение ухудшает иммунологические реакции на инфекцию, необходимо отметить, что некоторые исследования обнаружили защитный эффект ожирения от инфекции. По результатам обзора более 20 эпидемиологических исследований J. Roth и соавт. [27] установили, что ожирение было связано с лучшими исходами таких заболеваний, как туберкулез, внебольничная пневмония, болезнь Шагаса, сепсис (в том числе септический шок) и перитонит. Авторы утверждают, что аспекты метаболического синдрома, часто встречающиеся при ожирении, обеспечивают выгодную нишу для иммунных клеток для борьбы с инфекцией [28, 29].
На сегодняшний день существует много противоречивых данных о влиянии ожирения на течение инфекционного процесса. Вероятно, это объясняется многофакторностью ожирения, воздействующего на различные системы тканей и органов.
Ожирение и фармакотерапия
Дозировка лекарственных препаратов, особенно с узким терапевтическим диапазоном, для пациентов с ожирением является актуальной проблемой [30]. У пациентов, страдающих ожирением, изменения в составе тела могут оказывать воздействие на фармакокинетику и фармакодинамику лекарственного средства. Известно, что ожирение влияет на некоторые параметры, такие как объем циркулирующей крови, объем распределения, скорость кровотока, проницаемость слизистой оболочки кишечника, опорожнение желудка, сердечный выброс, функция печени и почек [31].
При ожирении меняется состав тела. Пациенты с нормальной массой тела имеют соотношение мышечной и жировой массы тела примерно 4:1. У пациентов с ожирением избыточная жировая масса сопровождается увеличением тощей массы тела на 20—40%. Это приводит к соотношению мышечной и жировой массы приблизительно 3:2 [32]. Взаимодействие между изменением соотношения мышечной и жировой ткани и физико-химическими свойствами лекарственного вещества (липо- и гидрофильностью) ведет к изменению фармакокинетики лекарственного вещества. При применении липофильных лекарственных веществ, таких как фенитоин, мидазолам, вориконазол, пропофол, при ожирении увеличивается объем распределения за счет накопления препарата в избытке жировой ткани [30]. Ожирение также связано с увеличением гликопротеинов альфа-1-кислоты, которые могут усилить связывание лекарственного вещества в плазме крови. Печеночный и почечный клиренс препарата может быть изменен при ожирении за счет повышенной активности цитохрома P450 2E1, усиления клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Это, в свою очередь, может изменить фармакокинетику гидрофильных веществ (аминогликозидов, препаратов лития, ацикловира, гликопептидов, бета-лактамов, низкомолекулярных гепаринов), поскольку они выводятся почками [31]. Фармакологический эффект препарата зависит как от объема распределения, так и от клиренса, поэтому ожирение может быть связано как с токсичностью, так и с ухудшенной эффективностью разных лекарств. Препараты с большим объемом распределения часто требуют нагрузочных дозировок, за которыми следует постоянная мощность дозы вещества для поддержания стабильных концентраций в плазме. Установившиеся концентрации зависят от клиренса препарата [32].
Клиренс представляет собой функциональную способность организма метаболизировать и выделять лекарственное вещество. Он коррелирует с мышечной массой тела вследствие того, что жировая ткань имеет небольшую метаболическую активность [33]. Поскольку клиренс определяет поддерживающую дозу препарата, клиницисты должны учитывать, как тощая, а не общая масса тела влияет на дозировку. При увеличении мышечной массы будет происходить соответствующее увеличение клиренса препарата и может потребоваться увеличение дозы лекарственного средства. Клиренс коррелирует с мышечной массой тела для фентанила, пропофола, ранитидина, лития и эноксапарина [34].
Фиксированная стратегия, при которой все пациенты получают одинаковую дозу препарата, остается распространенной формой дозирования лекарственного средства. Как правило, стандартные рекомендации по дозированию основаны на клинических исследованиях, в которых люди с ожирением представлены недостаточно или исключены, а руководства по дозированию, основанные на фактических данных, отсутствуют [31]. Это может привести к выбору дозы препарата, ведущей к недостаточной эффективности или токсичности действующего вещества.
Использование общей массы тела предполагает, что фармакокинетика препарата линейно масштабируется от пациентов с нормальной массой тела до тех, кто страдает ожирением. Тем не менее очевидно, что пациенту с массой тела 150 кг не рекомендуется удвоение дозы препарата, рассчитанной на пациента с массой 75 кг, особенно для препаратов с узким терапевтическим диапазоном. Произвольное снижение дозы препарата используется для снижения токсичности лекарственного средства, однако слишком маленькая доза может привести к субтерапевтическому воздействию и неудаче лечения [33, 34]. Некоторые лекарственные препараты, такие как карведилол, апиксабан, рибавирин и прасугрел, имеют лицензированную дихотомическую дозировку, основанную на общей массе тела. Максимальная суточная доза карведилола составляет 50 мг для пациентов с массой тела менее 85 кг и 75—100 мг для пациентов с массой тела 85 кг и более. Следовательно, пациент с массой тела 86 кг получит двойную дозу пациента с массой тела 84 кг. Стратегии дихотомической дозы могут приводить к недостаточной или избыточной дозировке и должны применяться с осторожностью у пациентов с ожирением [35]. Препараты, которые обычно требуют коррекции дозирования у пациентов с ожирением, включают низкомолекулярные гепарины, аминогликозидные антибиотики, некоторые анестетики, моноклональные антитела и химиотерапевтические препараты [33, 35, 36].
Для решения проблем дозирования у пациентов с ожирением предлагаются альтернативные дескрипторы расчета массы тела, такие как идеальная, бережливая, мышечная и скорректированная масса тела, площадь поверхности тела. Практическим недостатком подобных расчетов является численная сложность, которая может быть неприемлемой для занятого врача. Кроме того, указания по использованию каждого альтернативного дескриптора существуют для ограниченного количества лекарственных препаратов, таких как аминогликозидные антибиотики и химиотерапевтические препараты [37, 38].
Ожирение и риск падения
Результаты систематического обзора и метаанализа, проведенного S. Neri и соавт. (2019) [39], показали, что ожирение, особенно висцеральное, на 16% увеличивает риск и частоту падений у пожилых пациентов. Это объясняется несколькими факторами — увеличением давления на стопы, изменением центра тяжести, жировым перерождением мышц, что ставит под угрозу стабильность позы и способность балансировать. Следует отметить, что в этом исследовании не было выявлено увеличения количества переломов после падений, что, возможно, связано с механической защитой жировой тканью кости. Кроме того, следует учитывать, что человек с ожирением чаще является коморбидным пациентом, как следствие, он подвержен полипрагмазии. Сообщалось, что у пациентов с ожирением количество лекарственных препаратов было выше в 2—4 раза по сравнению с пациентами без ожирения в той же возрастной категории. Полипрагмазия, в свою очередь, увеличивает частоту падений, количество случаев и продолжительность пребывания в стационаре, уровень инвалидизации и смертности [40—42].
Ожирение и хирургические вмешательства
Ожирение обусловливает значительный риск развития осложнений при хирургических вмешательствах. Пациентам с ожирением требуется специальное диагностическое и лечебное оборудование, специальные операционные столы, кровати и стулья [43]. Также у пациентов с ожирением наблюдаются такие специфические проблемы, как технические трудности в получении адекватного венозного доступа и при эндотрахеальной интубации, сложности с дозированием препаратов для наркоза и большая частота периоперационных осложнений.
Периферическая внутривенная канюляция необходима для введения жидкостей и лекарств во время анестезии. Несмотря на ее простоту и рутинность, ощутимое или визуальное отсутствие вены при ожирении может затруднить процесс постановки канюли. Ультразвуковое исследование может быть полезным для установления локализации поверхностных периферических вен у пациентов с повышенной массой тела [44].
У пациентов с ожирением также повышен риск развития осложнений, связанных с проведением процедуры эндотрахеальной интубации, таких как неудачные попытки интубации, остановка сердца, постинтубационная гипоксемия, гипотензия и регургитация. Связь между ожирением и более низкими показателями успешности интубации может быть объяснена субоптимальной дозировкой препаратов для наркоза, уменьшением диаметра дыхательных путей, увеличением окружности шеи, ростом вероятности дыхательного коллапса или комбинацией этих факторов [45].
Физиологически ожирение связано с измененной функцией легких — уменьшением жизненного объема легких за счет высокого стояния диафрагмы и снижения эластичности грудной клетки. Кроме того, следует учитывать, что пациенты с ожирением имеют больший риск развития бронхиальной астмы, синдрома Пиквика, синдрома апноэ сна и гастроэзофагеального рефлюкса, а их наличие связано с более высокой послеоперационной десатурацией, дыхательной недостаточностью, аспирационной пневмонией и осложнениями со стороны сердечно-сосудистой системы [46, 47].
На сегодняшний день есть несколько стратегий для улучшения предоперационной помощи пациентам с ожирением, такие как стратегии ранней детубации и защитной вентиляции, а также введение протоколов ускоренной анестезии [48, 49]. Оптимальная периоперационная помощь должна оцениваться на индивидуальной основе. Что касается связи между нарушением функции легких, послеоперационными осложнениями и необходимостью скрининга функции легких до операции, то на сегодняшний день по этому вопросу имеются противоречивые результаты, в связи с чем в будущих исследованиях необходимо определить, полезен ли предоперационный скрининг функции легких.
Изменение иммунного статуса и фармакокинетики антимикробных препаратов, анатомические особенности, большая частота инвазивных процедур, наличие сопутствующих заболеваний увеличивают риск развития хирургических инфекций у пациентов с ожирением [50]. Результаты исследования D. Xing и соавт. (2012) [51] привели авторов к выводу, что у тучных людей имеются толстые подкожные жировые слои, которые образуют мертвое пространство после закрытия хирургической раны. Таким образом, некроз местного жира может вызвать развитие локализованной инфекции. Использование подкожных дренажей для предотвращения мертвого пространства или рекомендация предоперационной потери массы тела может быть стратегией предотвращения возникновения хирургической инфекции при ожирении.
В исследовании под руководством E. Wick (2011) [52] было установлено, что наличие ожирения на 60% увеличивает риски развития хирургической инфекции после колэктомии, а присоединение инфекции повышает стоимость оперативного вмешательства в среднем на $17 314. По данным ряда исследований [53—56], ожирение увеличивает риск развития сепсиса и септического шока, инфекций мочевыводящих путей и вентилятор-ассоциированной пневмонии у пациентов в отделении интенсивной терапии, что также необходимо учитывать при ведении этой группы пациентов.
Ожирение и репродуктивная функция
По всему репродуктивному спектру ожирение связано с повышенным риском неблагоприятных последствий для здоровья, включая более высокие показатели бесплодия у обоих полов, нарушения менструального цикла, эндометриоз, преждевременное прерывание беременности у женщин, гибель и мертворождение плода.
Считается, что ожирение изменяет ожидаемое время полового созревания и приводит к более ранним телархе, адренархе и менархе [57]. Ожирение способствует изменению секреции периферических стероидных гормонов, тем самым влияя на наступление пубертата [58]. Адипоциты вырабатывают ароматазу, которая обусловливает выработку и превращение стероидных гормонов, главным образом андрогенов, в эстрогены [58]. Популяционные исследования продемонстрировали тенденцию к более раннему менархе, вызванному эпидемией ожирения, за последние 30 лет [59]. Именно увеличение количества жировой ткани, а не повышенная сенсибилизация или повышенная активность ароматазы во время старения и, следовательно, увеличенная периферическая продукция эстрогенов приводит к росту частоты эндометриоза и гормонозависимых видов рака, таких как рак эндометрия и рак молочной железы [60].
Ожирение снижает амплитуду импульса лютеинизирующего гормона в гипофизе, что приводит к нарушению лютеиновой фазы [61]. Кроме того, ожирение влияет на разные компоненты оси «гипоталамус — гипофиз — яичники» и оказывает прямое влияние на функцию яичников, независимо от функции гипофиза [57].
Конститутивный запас яичников у фертильных женщин не безграничен, и число созревающих ооцитов обычно уменьшается с возрастом. Ожирение влияет на процесс дифференцировки ооцита и его способность к оплодотворению и поддержанию развития эмбриона [62]. Учитывая, что ожирение сопровождается хроническим системным воспалением слабой степени, на созревание ооцитов влияет измененный баланс гормонов, таких как глобулин, связывающий половые гормоны, в сочетании с дисбалансом других факторов (инсулина, глюкозы, триглицеридов и С-реактивного белка) [63].
Высокие значения ИМТ также изменяют концентрацию адипокинов. В эксперимантах на животных было показано, что высокие концентрации лептина при ожирении ухудшают развитие фолликулов, овуляцию и созревание ооцитов, а также стероидогенез. Было описано, что адипонектин влияет как на фолликулогенез, так и на ремоделирование фолликулов, а также на модуляцию секреции половых стероидов посредством активации рецепторов R1 и R2 и путем модуляции системы инсулин/IGF [64].
Другие адипокины, такие как интерлейкин-6, ингибитор активатора плазминогена 1-го типа или члены семейства факторов некроза опухоли, могут влиять на компетентность или созревание ооцитов посредством изменений в стероидогенезе и взаимодействия с другими метаболическими гормонами [57]. Хотя механизмы, с помощью которых адипокины влияют на качество ооцитов, еще не выяснены, их измененные концентрации из-за ожирения представляют собой основной потенциальный фактор, посредством которого ожирение может негативно влиять на здоровье ооцитов.
В ряде исследований было показано, что у женщин с ожирением риск выкидыша был повышен до 40% по сравнению с 15% у женщин с нормальным ИМТ [65]. Патогенез этого явления может быть связан с обусловленной системным воспалением декомпенсацией стромы яичника, что является причиной аномалий плаценты, мертворождения и преэклампсии. При этом количество хромосомных аномалий, являющихся наиболее частой причиной выкидышей в I триместре, не увеличивается у женщин с избыточной массой тела [66, 67].
Женщины с избыточной массой тела и ожирением имеют более низкие результаты после лечения бесплодия, чем женщины с нормальным ИМТ. Они хуже реагируют на индукцию овуляции, требуют более высоких доз гонадотропинов и более длительных курсов лечения для развития фолликулов и овуляторного цикла. Кроме того, у тучных женщин ниже выход ооцитов. Стимуляция яичников для вспомогательной репродукции дает меньше фолликулов, что приводит к уменьшению количества ооцитов [68]. Вероятный механизм снижения фертильности связан с инсулинорезистентностью. Сообщалось, что у женщин с синдромом поликистозных яичников, заболеванием, сопровождающимся в том числе и ожирением, которые получали метформин, наблюдалось улучшение качества ооцитов и фолликулогенеза [69].
Ожирение оказывает негативное влияние и на мужское репродуктивное здоровье. Большинство мужчин с ожирением имеют измененные репродуктивные гормональные профили, например повышенный уровень эстрогена и лептина, а также снижение уровня тестостерона, фолликулостимулирующего гормона, связывающего половые гормоны глобулина, грелина и ингибина В [70]. У тучных мужчин повышенная активность ароматазы в избыточной белой жировой ткани вызывает чрезмерное превращение андрогенов в эстрогены. Секреция гонадотропина из гипофиза снижается за счет ингибирования обратной связи на гипоталамусе и гипофизе, а затем еще больше влияет на выработку тестостерона из-за падений импульсов гонадотропин-рилизинг гормона. Разрушение петли отрицательной обратной связи оси «гипофиз — гипоталамус — гонады» в конечном итоге приводит к значительному снижению выработки тестостерона и гипогонадизму [71]. Низкий уровень тестостерона и фолликулостимулирующего гормона у мужчин с ожирением может стать причиной нарушения сперматогенеза и в конечном итоге привести к снижению количества сперматозоидов и бесплодию [72]. Увеличение количества провоспалительных цитокинов при ожирении оказывает влияние на выработку лютеинизирующего гормона, что, в свою очередь, еще больше снижает уровень тестостерона [73]. Клинические испытания и опыты на животных выявили значительное увеличение содержания холестерина в сперме, связанное с ожирением. Предполагается, что эти изменения сперматозоидов вызывают морфологические нарушения сперматозоидов, снижение подвижности и преждевременную реакцию акросомы [74]. В последнее время появляется все больше сведений о эпигенетическом ремоделировании сперматозоидов и наследовании предрасположенности к метаболической дисфункции через несколько поколений [75].
Кроме того, повышенная температура гонад у мужчин с ожирением также может способствовать изменению параметров спермы. Процесс сперматогенеза очень чувствителен к теплу — с оптимальной температурой в диапазоне от 34 до 35°C у человека. Однако у тучных мужчин ожирение мошонки непосредственно приводит к увеличению температуры гонад [74]. Повышение температуры яичек может существенно снизить подвижность и концентрацию сперматозоидов, а также увеличить повреждение ДНК сперматозоидов и последствия окислительного стресса [76].
Таким образом, у пациента с ожирением, вне зависимости от пола, отмечаются пониженная фертильность и повышенный риск неудачных исходов применения репродуктивных технологий.
Выводы
Ожирение является междисциплинарной проблемой в связи с тем, что оно затрагивает все органы и системы. Специфические изменения в организме при ожирении формируют «трудного пациента» во всех аспектах предоставления медицинской помощи. Пациент с ожирением представляет собой фенотип человека с комплексом ассоциированных состояний, пониженным общим и поствакцинальным иммунитетом, сниженной фертильностью, высоким риском периоперационных осложнений и неблагоприятных побочных реакций лекарственной терапии. Формирование системного клинического взгляда на пациента с ожирением и разработка руководящих принципов позволит предусмотреть и по возможности предупредить вероятные неблагоприятные события при оказании медицинской помощи.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.