Ишемический инсульт (ИИ) является важнейшей медико-социальной проблемой, занимающей лидирующие позиции в структуре заболеваемости, инвалидизации и смертности населения Российской Федерации (РФ). Ежегодный прирост числа заболевших инсультом во всем мире достигает 6,6 млн и уносит почти 4,6 млн жизней [1]. Согласно данным регистра, основной вклад в распространенность инсульта в РФ вносит ИИ, доля которого среди всех острых нарушений мозгового кровообращения составляет 80%, а среди повторных случаев заболевания — 25—30% от общего количества всех новых случаев инсульта [2]. Инсульт также может сочетаться со снижением минеральной плотности костной ткани и повышенным риском падений, оба фактора могут предрасполагать к травме и развитию остеопоротических переломов [3—5]. Проведенные исследования показали, что риск низкотравматических переломов повышен у пациентов после ИИ по сравнению с пациентами контрольной группы [6—8]. Однако неизвестно, насколько сильно риск данных переломов связан с самим инсультом, а не с различиями в других исходных факторах, таких как возраст и распространенная коморбидность. Традиционные модифицируемые факторы риска развития ИИ — артериальная гипертония, курение, прием алкоголя, атеросклероз и сахарный диабет 2-го типа (СД 2), а к немодифицируемые — возраст, пол, наследственность, этническая принадлежность и ранее перенесенный инсульт [1, 9]. Большинство перечисленных факторов риска развития ИИ может быть ассоциировано с развитием остеопоротических переломов [10—13]. Длительное наблюдение за пациентами для изучения вероятности развития низкотравматического перелома, связанного с инсультом, а также специфических факторов, ассоциированных с такими переломами, может улучшить современные стратегии скрининга, профилактику и лечение остеопороза и переломов после перенесенного ИИ.

Цель исследования — оценить влияние различных факторов риска на возникновение остеопоротических переломов у женщин, перенесших первый ишемический инсульт.

Материал и методы

В ретроспективное клиническое исследование отобраны из базы реабилитационного центра карты 170 пациенток в возрасте от 45 до 80 лет, перенесших первый ИИ в 2011 г. Критерии исключения из исследования следующие: наличие подтвержденных семейных моногенных форм заболеваний, предрасполагающих к развитию ИИ или остеопороза (болезнь Фабри; синдром Марфана; синдром Элерса—Данлоса, CADASIL; болезнь Гоше, несовершенный остеогенез, муковисцидоз, порфирия, гемохроматоз, болезни накопления, наследственные тромбофилии и т.д.); беременность; прием гормональной заместительной терапии; подтвержденные состояния алкоголизма и наркомании; острые или хронические психические заболевания, в том числе болезнь Паркинсона и деменция; ранняя менопауза, в том числе хирургическая; заболевания желудочно-кишечного тракта — болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, целиакия, мальабсорбция; ревматоидный артрит; перенесенные ранее низкотравматические переломы; получение терапии по поводу остеопороза; терминальные состояния.

Исходные клинические данные получены из медицинской документации, оформленной на момент поступления в реабилитационный стационар: анализ жалоб и анамнеза, в том числе семейного, оценка общего состояния и наличия вредных привычек, уровень артериального давления, измерение антропометрических параметров: роста, массы тела, индекса массы тела (ИМТ); учет всей получаемой на тот момент терапии. Для всех женщин ретроспективно определен 10-летний абсолютный риск основных остеопоротических переломов (ОПП) и переломов бедра с помощью FRAX, поскольку пациенткам не проводилось денситометрическое исследование, расчет абсолютного риска ОПП проведен без учета данных о минеральной плотности костной ткани. Риск ОПП оценивали в соответствии с порогом терапевтического вмешательства, предложенным Российской ассоциацией по остеопорозу в 2012 г. В январе 2021 г. проведен телефонный опрос для регистрации новых случаев переломов за прошедший период времени.

Для статистической обработки результатов применяли программу SPSS Version 20. Уровень статистической значимости различий принимали равным p<0,05. Проверку нормальности распределения данных графически осуществляли с помощью критериев W Шапиро—Уилка и Колмогорова—Смирнова с поправкой Лиллиефорса, значений показателей асимметрии и эксцесса, гистограмм распределения и квантильных диаграмм. Переменные представляли в виде Me (Q25; Q75), где Me — медиана (Median), Q25 — 25-й процентиль, Q75 — 75-й процентиль.

Для сравнения выборок использовали непараметрический критерий U Манна—Уитни или критерий χ² с поправкой на правдоподобие. Для оценки корреляционной связи между переменными использовали точечно-бисериальный метод или критерий меры связи — критерий j.

Результаты и обсуждение

В исследование включены 170 женщин, которые перенесли первый ИИ в 2011 г., медиана возраста составила 64 (59; 69) года. Следует особо отметить, что все женщины, включенные в настоящее наблюдение, не имели выраженных постинсультных двигательных нарушений, были самостоятельны в передвижении и в быту, однако имели постинсультные нарушения речи (афазию, дизартрию), что и послужило основным поводом обращения в реабилитационный стационар. В табл. 1 представлены клинико-антропометрические данные женщин, включенных в наблюдение. Обращает на себя внимание достаточно низкий абсолютный риск ОПП, который составил 7,7 (6,6; 9,7), а для переломов бедра — 0,7 (0,4; 1,5), что может быть связано с отсутствием таких достаточно весомых факторов риска, как перенесенные ранее переломы, ревматоидный артрит и прием глюкокортикостероидов. В 2011 г. ни у одной из участниц не диагностирован остеопороз, а также не отмечено применения витамина D в профилактических дозах.

Таблица 1. Клинико-антропометрические характеристики обследованных женщин

Table 1. Clinical and anthropometric characteristics of the participants

Примечание. Данные представлены в виде частот (долей) или в виде Me (Q25; Q75), где Me — медиана; Q25 — 25% процентиль; Q75 — 75% процентиль. ПБ — перелом бедра; ОПП — основные остеопоротические переломы; ИМТ — индекс массы тела; САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление.

За 10-летний период наблюдения у 34 женщин произошли остеопоротические переломы: у 5 — тел позвонков, у 11 — лучевой кости, у 2 — плечевой кости, у 6 — шейки бедра. При оценке локализации перенесенных переломов не учитывались переломы пальцев рук, ног и костей черепа, как не относящиеся к остеопоротическим. Результаты сравнительного анализа данных женщин двух групп — перенесших переломы (1-я группа) и не перенесших переломы (2-я группа) — за 10-летний период наблюдения представлены в табл. 2. В результате сравнительного анализа выявлено, что группы статистически значимо не различались по частоте выявления таких традиционных факторов риска, как курение и артериальная гипертензия. Группа пациенток, перенесших остеопоротические переломы, статистически значимо отличалась более старшим возрастом участниц, высоким уровнем холестерина, бóльшим значением 10-летнего абсолютного риска ОПП и переломов бедра по FRAX (но также не достигавшим порога терапевтического вмешательства), более низкими значениями массы тела и ИМТ участниц. Отмечалось статистически значимое различие между группами по числу женщин с СД 2 и отягощенным наследственным анамнезом по переломам бедра у родителей. В табл. 3 представлены результаты корреляционного анализа, которые продемонстрировали наличие взаимосвязи между развитием остеопоротических переломов у женщин, перенесших первый ИИ, и такими параметрами, как концентрация общего холестерина, а также значениями возраста, массы тела и ИМТ, что подтвердило имеющееся в научной литературе представление о перечисленных маркерах как факторах риска развития остеопоротических переломов [3, 5, 10—13]. Проведенный анализ взаимосвязи показал, что между такими факторами риска, как наличие СД 2, перелом бедра у родителей, и возникновением остеопоротического перелома у женщин, перенесших первый ИИ, существует тесная связь (см. табл. 3). Принимая во внимание, что из выявленных нами факторов, ассоциированных с развитием остеопоротического перелома, только СД 2 не входил в опросник FRAX, полученные результаты могут свидетельствовать о значимом влиянии СД 2 на развитие перелома у женщин, перенесших первый ИИ, и этот фактор также необходимо учитывать.

Таблица 2. Клинико-инструментальные характеристики пациенток изучаемых групп

Table 2. Clinical and instrumental characteristics of patients in the studied groups

Примечание. 1-я группа— пациентки, перенесшие низкотравматический перелом за время наблюдения; 2-я группа — пациентки, не перенесшие низкотравматический перелом за время наблюдения. Данные представлены в виде частот (долей) или в виде Me (Q25; Q75), где Me — медиана, Q25 — 25% процентиль, Q75 — 75% процентиль, ¹ — U-критерий Манна—Уитни, ² — критерий χ² с поправкой на правдоподобие. ПБ — перелом бедра; ОПП — основные остеопоротические переломы; ИМТ — индекс массы тела; САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление.

Таблица 3. Взаимосвязи вероятности возникновения перелома и изучаемых параметров

Table 3. Analysis of the relationship between the likelihood of a fracture and the studied parameters

Примечание. ИМТ — индекс массы тела; ОХ — общий холестерин.

Современные наблюдения за пациентами с СД все чаще приводят к выводам о том, что низкотравматические переломы являются осложнением не только СД 1, но и СД 2, причем риск переломов возрастает с увеличением продолжительности заболевания и плохим гликемическим контролем [13]. Принимая во внимание, что СД 2 повышает риск развития остеопоротических переломов, который не зависит от других факторов, экспертами предложено рассмотреть вопрос о включении СД 2 в будущие варианты алгоритма FRAX [13]. Ранее показано, что риск переломов при СД 2, рассчитанный с помощью FRAX, эквивалентен добавлению 10 лет к настоящему возрасту пациента или уменьшению T-критерия на 0,5 SD [14, 15]. Таким образом, на основании недавно проведенных исследований международными экспертами группы по сахарному диабету международного фонда остеопороза предложены поправки для применения алгоритма FRAX у пациентов с СД 2 [13—15]. Предложенные международными экспертами позиции по коррекции расчета абсолютного риска переломов в алгоритме FRAX уже нашли отражение в недавно опубликованном проекте федеральных клинических рекомендаций по остеопорозу [16]. Таким образом, при проведении оценки индивидуальной 10-летней вероятности развития остеопоротических переломов в алгоритме FRAX у пациентов с СД 2 рекомендуется провести коррекцию полученного результата, добавив дополнительный риск, ассоциированный с ревматоидным артритом (т.е. необходимо поставить «да» в окошке для данного фактора риска) или ввести результаты исследования трабекулярного костного индекса, если таковые имеются. Мы также провели рекомендуемую экспертами коррекцию в расчете по алгоритму FRAX в группах наблюдаемых женщин (табл. 4). Как видно из представленных данных, значения 10-летнего абсолютного риска развития ОПП и переломов бедра стали выше, статистически значимо различались между группами пациенток с перенесенными переломами и без, но их значения все еще оставались ниже порога терапевтического вмешательства, предложенного Российской ассоциацией по остеопорозу в 2012 г.

Таблица 4. Показатели 10-летнего абсолютного риска переломов до и после коррекции на сахарный диабет в изучаемых группах

Table 4. Calculated indices of 10-year absolute risk of fractures before and after correction for diabetes mellitus in the studied groups

Примечание. 1-я группа— пациентки, перенесшие низкотравматический перелом за время наблюдения; 2-я группа — пациентки, не перенесшие низкотравматический перелом за время наблюдения. Данные представлены в виде частот (долей) или в виде Me (Q25; Q75), где Me — медиана, Q25 — 25% процентиль, Q75 — 75% процентиль, ¹ — U-критерий Манна—Уитни, ² — критерий χ² с поправкой на правдоподобие. ПБ — перелом бедра; ОПП — основные остеопоротические переломы.

Учитывая высокие темпы роста заболеваемости СД 2 в современном мире и его связь, с одной стороны, с развитием макрососудистых осложнений, в том числе таких как инсульт, являющийся ведущей причиной инвалидизации и смертности пациентов с диабетом, а с другой — с повышенным риском падений и остеопоротических переломов, необходимы дальнейшее изучение данной проблемы и проведение контролируемых исследований для улучшения понимания взаимосвязи развития осложнений и совершенствования системы скрининга сочетанных рисков. Тем не менее скрининг и управление риском переломов у пациентов с СД 2 остается сложной задачей, учитывая особенности влияния течения самого диабета, а также сахароснижающей терапии на состояние костной ткани.

На сегодняшний день международными экспертами определены перспективы применения различных препаратов для лечения и профилактики остеопороза у данной категории пациентов [13]. Так, к наиболее хорошо изученным в отношении улучшения состояния костной ткани относятся препараты класса бисфосфонатов (БФ). Следует принимать во внимание большую длительность терапии остеопороза, а также тот факт, что до 50% случаев неэффективности лечения остеопороза сегодня обусловлены недостаточной приверженностью пациентов к терапии; это представляет собой комплексную проблему, включающую отказ от препарата из-за стоимости, неудобства применения или забывчивости (ежедневный прием таблетированных БФ или ежедневные инъекции). Кроме того, имеют значение несоблюдение режима и правил приема таблетированных БФ (неспособность человека находиться в вертикальном положении в течение 30—45 мин после приема БФ натощак), вызываемые таблетированными БФ нежелательные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта и наличие хронических заболеваний (дисфагия, эзофагит, гастрит, дуоденит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки). Поэтому преимущества парентеральных форм БФ, значительно увеличивающих приверженность к лечению и не оказывающих влияния на желудочно-кишечный тракт, становятся актуальными [16].

Ярким представителем класса БФ, применяемых парентерально, является золедроновая кислота, которая значительно снижает риск переломов позвонков — на 70% и переломов бедра — на 40%, начиная уже с 1-го года лечения, эффективна в терапии первичного и вторичного остеопороза у женщин и мужчин [16]. Показано также, что внутривенное введение золедроновой кислоты способно снизить не только риск переломов, но и смертность у пациентов, уже перенесших первый перелом бедра. По результатам крупных международных плацебо-контролируемых исследований, сделан вывод о том, что золедроновая кислота, назначаемая внутривенно в дозе 5 мг 1 раз в год, может быть препаратом выбора для увеличения приверженности к лечению пациентов, особенно в условиях такой распространенной современной клинической ситуации, как полипрагмазия, а также у пожилых пациентов с когнитивными нарушениями разной степени выраженности. Кроме того, препарат можно назначать женщинам в постменопаузе с целью профилактики остеопороза в дозе 5 мг 1 раз в 2 года [16].

Принимая во внимание современные реалии, следует отметить, что все актуальнее становится вопрос о применении эффективных и доступных для пациентов отечественных аналогов известных препаратов. Начиная с 2011 г., в нашей стране успешно применяется первый российский аналог золедроновой кислоты — Резокластин 5 мг, полностью соответствующий всем требованиям к качественным воспроизведенным препаратам, который вот уже более 10 лет показывает сопоставимую с оригинальным препаратом клиническую эффективность и заслужил доверие специалистов.

В настоящее время накоплено и опубликовано достаточное количество результатов крупных исследований эффективности применения Резокластина у пациентов с различными проявлениями остеопороза [17—22]. Так, в результате проведения анализа эффективности терапии Резокластином в дозе 5 мг/год в течение 2 лет у пациентов с ОП показана статистически значимая положительная динамика прироста минеральной плотности костной ткани (МПК) как в поясничном отделе позвоночника, так и в проксимальном отделе бедра уже через 12 мес от начала терапии, что сопоставимо с результатами применения оригинального препарата [17]. В исследованиях эффективности применения Резокластина у женщин с постменопаузальным остеопорозом без переломов в анамнезе получено статистически значимое увеличение МПК поясничного отдела позвоночника, бедра и предплечья в сочетании с хорошей переносимостью данной терапии [17—22]. Прямое сравнительное исследование эффективности и безопасности первого отечественного дженерика и оригинального препарата золедроновой кислоты у пациенток с тяжелым постменопаузальным остеопорозом и остеопоротическими переломами позвонков в анамнезе показало статистически значимую сопоставимую эффективность изучаемых препаратов по уровню прироста МПК в поясничных позвонках и проксимальном отделе бедренной кости. При этом терапия Резокластином ассоциировалась со статистически значимо меньшей частотой возникновения неблагоприятных эффектов, в том числе гриппоподобной реакции, после внутривенного введения препарата, чем терапия оригинальным препаратом [21]. Таким образом, современный российский препарат золедроновой кислоты — Резокластин, доказавший свою клиническую эффективность и безопасность, может широко применяться у пациентов с различными формами остеопороза, сопутствующими ему осложнениями и коморбидностью.

Заключение

Результаты настоящего исследования демонстрируют наличие ассоциации между развитием низкотравматических переломов у пациенток с перенесенным ИИ и факторами риска, включенными в алгоритм FRAX, а также с самым распространенным метаболическим заболеванием современности — СД 2. Учитывая взаимосвязь развития инсульта и СД 2, а также их патогенетическое влияние на увеличение риска развития переломов, являющихся клинически важными осложнениями обоих заболеваний, дальнейшая работа должна быть сосредоточена на улучшении осведомленности врачей разных специальностей о повышенном риске переломов после инсульта и у пациентов с СД 2, а также на выявлении лиц, которым могут быть полезны целевые обследования и ранняя профилактика переломов. Согласно современным данным, препаратами выбора для этой категории пациентов могут быть бисфосфонаты для парентерального применения, в том числе первый российский аналог золедроновой кислоты — Резокластин 5 мг, полностью соответствующий всем требованиям к качественным воспроизведенным препаратам.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.