CC BY
56
DOI: 10.24412/2226-0757-2021-12323
Оценка критериев MDS, предложенных для установления продромальной стадии болезни Паркинсона, у пациентов с клинически диагностированным заболеванием
Г.А. Коцоев, Е.Ю. Федотова, С.Н. Иллариошкин
Болезнь Паркинсона (БП) начинает развиваться за несколько лет и даже десятилетий до начала моторной, диагностической стадии заболевания. В 2015 г впервые были сформулированы исследовательские критерии MDS (Movement Disorders Society) для установления продромальной стадии БП, а в 2019 г. опубликован пересмотр этих критериев с небольшими изменениями. Для исследования диагностического потенциала данных критериев нами обследованы 22 пациента с клинически установленным диагнозом БП и 14 человек контрольной группы на наличие факторов риска и продромальных биомаркеров заболевания. В обеих группах была рассчитана вероятность продромальной стадии БП согласно критериям MDS. По результатам исследования у пациентов с БП чаще встречались гипосмия, депрессия и констипация в сравнении с контрольной группой. Подсчет вероятности продромальной стадии показал, что ни один из участников исследования в обеих группах не достиг порога, установленного критериями MDS. При этом величина рассчитанной вероятности в группе БП была выше, чем в контрольной группе. Таким образом, согласно нашим данным, критерии MDS, предложенные для установления продромальной стадии БП, на данный момент обладают низкой чувствительностью и требуется дальнейшее усовершенствование диагностического подхода для выявления пациентов с самыми ранними стадиями нейродегенеративного процесса.
Ключевые слова: болезнь Паркинсона, продромальная стадия, критерии MDS, биомаркеры, факторы риска.
Болезнь Паркинсона (БП) - нейродегенеративное заболевание, характеризующееся постепенной гибелью дофа-минергических нейронов черной субстанции с внутриклеточным накоплением агрегатов а-синуклеина и характерных синуклеинположительных включений - телец Леви [1]. Распространенность БП составляет от 120 до 180 случаев на 100 тыс. населения. Следует отметить, что распространенность заболевания существенно различается в разных возрастных группах - от 1% у лиц в возрасте старше 60 лет до 4% в группе старше 80 лет. Ежегодная заболеваемость БП, по различным данным, составляет от 5 до 25 случаев на 100 тыс. населения. Учитывая тенденцию к "постарению" населения развитых стран мира вследствие увеличения продолжительности жизни, к 2030 г. прогнозируется увеличение встречаемости данного заболевания как минимум вдвое [1].
ФГБНУ "Научный центр неврологии", Москва. Георгий Александрович Коцоев - врач-невролог. Екатерина Юрьевна Федотова - докт. мед. наук, зав. 5-м неврологическим отделением. Сергей Николаевич Иллариошкин - член-корр. РАН, докт. мед. наук, профессор, зам. директора по научной работе.
Контактная информация: Федотова Екатерина Юрьевна, ekfedotova@gmail.com
Несмотря на проведение многочисленных исследований, патогенез БП остается на данный момент не до конца изученным. Резервные возможности клеток черной субстанции позволяют длительно компенсировать гибель нейронов. Первые "стертые" моторные проявления обнаруживаются при сокращении количества нигральных дофа-минергических нейронов до 40-60% от первоначального, а моторные нарушения, позволяющие поставить диагноз БП, - при падении числа нигральных нейронов до 20-30% [2]. Следует помнить о том, что, хотя основу БП составляют моторные нарушения, этому заболеванию также свойственны разнообразные немоторные проявления: расстройство поведения в фазу сна с быстрыми движениями глаз (РПБДГ), гипосмия, депрессия, вегетативные нарушения и др. При ретроспективном анализе многие из них развиваются за несколько лет до моторных проявлений БП (рис. 1) [3].
Данные морфологических исследований также свидетельствуют о том, что патологический процесс при БП развивается на протяжении длительного времени, распространяясь "от периферии к центру". H. Braak et al. в 2002 г. выделили 6 последовательных стадий нейродегенератив-ного процесса при БП (рис. 2) [4, 5]. При соотнесении па-томорфологических стадий с клинической картиной было установлено, что стадии I-III соответствуют гипосмии и
Продромальная стадия БП Ранняя стадия БП
[ Диагноз БП~]
Основная стадия БП
Поздние стадии БП
Расстройства
поведения в фазу быстрых движений глаз
Начало моторной симптоматики
Госпитализации
1 Постуральная неустойчивость Расстройства походки
Брадикинезия Ригидность > Тремор
> Флуктуации >Дискинезии
• Осевая деформация > Дисфагия
_I
[Падения]
> Депрессия
> Запоры
> Тревожность
> Гипосмия
Избыточная
дневная сонливость
> Усталость
> Апатия Боль
>Умеренные когнитивные нарушения
Ортостатическая гипотензия
Нарушения мочеиспускания
Деменция
□ Моторные симптомы У □ Немоторные симптомы
Психотические явления (зрительные галлюцинации)
Время, годы
Рис. 1. Проявления БП на разных стадиях (адаптировано из [3]).
нарушениям сна, стадии III-IV - появлению моторных проявлений заболевания (дебюту синдрома паркинсонизма), наконец, стадии V-VI соответствуют развитию когнитивных нарушений при БП [6]:
• стадия I (ядра IX и X черепных нервов, обонятельная луковица);
• стадия II (голубоватое пятно);
• стадия III (черная субстанция и другие ядра среднего мозга);
• стадия IV (мезокортекс - базальная часть коры переднего мозга);
• стадия V (ассоциативная кора);
• стадия VI (первичная и вторичная кора).
В силу всех вышеупомянутых факторов одной из основных проблем и, как следствие, приоритетной целью является определение продромальной стадии заболевания как таковой, обнаружение предикторов БП и разработка на основе этих данных системы критериев, позволяющих с высокой точностью определить риск развития БП у конкретного пациента. Наличие подобной системы позволило бы продвинуться в понимании причин и механизма патологического процесса и поисках этиотропной терапии [7].
В 2015 г группа исследователей Международного общества двигательных расстройств (Movement Disorder Society, MDS) проанализировала имевшиеся на тот момент данные о возможных факторах риска и маркерах ранней БП и разработала систему исследовательских критериев. Данная система подразумевает расчет вероятности продромальной стадии заболевания с использованием первичной вероятности и отношений правдоподобия, рассчитанных для каждого маркера на основании результатов нескольких
когортных исследований [8]. Факторы риска и продромальные маркеры определялись как достоверно ассоциированные с заболеванием при наличии минимум 2 проспективных когортных исследований. К известным факторам риска были отнесены пол (риск БП выше у мужчин), курение и потребление кофеина (снижают риск БП), контакт в силу профессии с пестицидами и органическими растворителями, гиперэхогенность черной субстанции (повышает риск БП), семейный анамнез заболевания или наличие генов, ассоциированных с БП. В качестве продромальных биомаркеров были отобраны гипосмия, вегетативные нарушения (ортостатическая гипотензия, нарушения мочеиспускания, запоры), РПБДГ и др. В 2019 г. той же группой исследователей были выпущены обновленные критерии, в которые были внесены определенные поправки относительно уже
Стадии I и II Стадии III и IV Стадии V и VI
по Брааку по Брааку по Брааку
Выраженность патологии
о Кортикальные тельца Леви • Тельца Леви в черной субстанции
Рис. 2. Стадии распространения телец Леви в головном мозге при БП (адаптировано из [9, 10]).
БП ■ Контроль
Рис. 3. Встречаемость биомаркеров у пациентов с БП и в контрольной группе.
имевшихся факторов риска и маркеров, а также добавлены несколько новых (к примеру, сахарный диабет 2-го типа, низкая физическая активность и др.) [9].
На данный момент проведено несколько исследований с применением этих критериев с целью проверки их предсказательной способности. В ряде исследований были продемонстрированы сравнительно высокие чувствительность (~80-90%) и специфичность (~70-80%) [10], которые также имели тенденцию увеличиваться в зависимости от длительности наблюдения [11]. В то же время в 2 крупных ретроспективных исследованиях была продемонстрирована низкая чувствительность предложенных критериев (14-50%) при высокой специфичности (98-99%) [12, 13].
Ряд исследований были сконцентрированы на РПБДГ как одном из наиболее часто сопутствующих синуклеино-патиям расстройств. В одной из работ авторами был сделан вывод о чрезмерном удельном весе данной патологии в структуре критериев: парадоксальным образом, здоровые пациенты с РПБДГ имели существенно более высокую конечную вероятность продромальной стадии, чем пациенты с подтвержденной БП (73 против 52% соответственно) [14]. Впрочем, данный эффект, по замечанию авторов [15], нивелируется редкостью данной патологии в общей популяции (1,15%, согласно недавним исследованиям [16]).
В рамках изучения валидности критериев целесообразным является оценка их применимости в клинической практике по отношению к пациентам с уже диагностированной БП с использованием широкодоступных параклинических методов.
Целью данной работы является оценка исследовательских критериев MDS, предложенных для установления продромальной стадии БП, среди пациентов с диагностированной БП.
Материал и методы
В исследование были включены 2 группы, суммарно обследовано 36 человек:
• группа пациентов с подтвержденной БП, согласно критериям MDS 2015 [17], находившихся в стационаре 5-го неврологического отделения ФГБНУ "Научный центр неврологии", - 22 человека (7 мужчин, 15 женщин) в возрасте от 34 до 74 лет (средний возраст 59 ± 11,1 года);
• группа контроля - 14 человек (4 мужчины, 10 женщин) в возрасте от 49 до 69 лет (средний возраст 56 ± 3,93 года), сопоставимая по полу и возрасту с основной группой.
В качестве факторов риска БП у всех участников исследования учитывались пол, употребление кофеина, курение, регулярный контакт с пестицидами и органическими растворителями, семейный анамнез БП. В качестве биомаркеров продромальной стадии оценивались: гипосмия, запоры, депрессия, дневная сонливость, наличие РПБДГ. Для оценки обонятельных нарушений был использован тест "Sniffin' Sticks" (SST), при этом гипосмия диагностировалась при сумме баллов 0-11, нормосмия - при сумме баллов 12 и выше. Наличие констипации оценивалось по соответствующему вопросу в опроснике немоторных симптомов (Non-Motor Symptoms Questionnaire, NMSQ), в котором необходимо было дать ответ "да" или "нет". Аффективные нарушения были оценены при помощи шкалы депрессии Бека (Beck Depression Inventory-II, BDI-II), наличие депрессии устанавливалось при 10 баллах и выше. Оценка дневной сонливости проводилась с использованием шкалы сонливости Эпворта (Epworth Sleepiness Scale, ESS), патологическая дневная сонливость диагностировалась при 11 баллах и выше. Для выявления РПБДГ нами был применен соответствующий опросник (Rapid Eye Movement Sleep Behaviour Disorder Screening Questionnaire, RBDSQ), позволяющий диагностировать РПБДГ при 8 баллах и выше.
Расчет вероятности продромальной стадии был произведен согласно исследовательским критериям MDS [8, 9]. Значение >50% расценивалось как возможная продромальная БП, значение >80% - как вероятная.
Результаты
Биомаркеры продромальной БП
Сравнительная встречаемость продромальных биомаркеров в обеих группах представлена на рис. 3.
Сравнение результатов SST между группой БП (6,68 ± ± 3,37 балла) и группой контроля (11,57 ± 1,72 балла) выявило статистически значимые различия между выборками (p(U) < 0,001). В группе пациентов с подтвержденной БП гипосмия была выявлена у 21 испытуемого (95%), а в группе контроля существенно ниже - лишь у 2 испытуемых
(14%). Различия между группой БП и контролем оказались значимы для частоты выявления гипосмии (p(x2) < 0,001).
В группе БП констипация была выявлена у 8 пациентов (36%), в контрольной группе - только у 1 пациента (7%). Различия между группой БП и контролем также оказались статистически значимы (p(x2) < 0,05).
Сумма баллов по шкале депрессии Бека в группе БП (8,36 ± 5,73 балла) в сравнении с группой контроля (3,64 ± ± 2,8 балла) была значимо выше (p(U) = 0,006). При этом депрессия диагностирована у 6 пациентов с БП (27%) и лишь у 2 обследованных из контрольной группы (14%), сравнение групп не показало статистически значимого различия.
Статистически значимых различий по результатам оценки сонливости по шкале ESS между группой БП (4,48 ± 4,78 балла) и группой контроля (4,93 ± 3,8 балла) получено не было. Избыточная дневная сонливость в группе БП выявлена у 4 больных (18%), а в контрольной группе патологически избыточной дневной сонливости не было диагностировано ни в одном случае. Однако по встречаемости данного продромального маркера статистически значимых различий между группами выявлено не было.
Аналогичным образом, данные, полученные при сравнении групп по сумме баллов опросника RBDSQ, показывают, что среднее количество баллов по опроснику в группе БП (3,39 ± 1,47 балла) не отличалось статистически значимо от группы контроля (2,6 ± 1,29 балла). В группе пациентов с БП РПБДГ диагностировано в 2 случаях (9%), тогда как в группе контроля - у 1 здорового участника исследования (7%). Статистически значимых различий по встречаемости нет.
Вероятность продромальной стадии БП
Используя метод, предложенный MDS, мы подсчитали конечную вероятность продромальной БП для исследуемых групп. Максимальное значение наблюдалось в группе БП (7,07% (3,47; 11,49%); 0,23-29,8%), а минимальное - в группе контроля (0,25%; (0,08; 1,32%); 0,03-3,27%). Сравнение групп БП и контроля показало статистически значимое различие между выборками (p(U) < 0,001). При этом ни один из испытуемых в обеих группах не пересек пороговое значение возможной продромальной БП (50%), согласно исследовательским критериям MDS.
Обсуждение
Статистически значимое расхождение при сравнении группы БП с группой контроля по гипосмии, констипации и депрессии показывает, что данные немоторные нарушения широко распространены среди больных БП. Считается, что гипосмия встречается в 80% случаев манифестировавшей БП и опережает моторную симптоматику на 4-7 лет. Депрессия же отмечается среди пациентов с БП как до, так и после постановки диагноза примерно у 1/4 больных. Констипация встречается, ориентировочно, у половины пациентов с БП и у каждого пятого до постановки диагноза. Тем не менее необходимо учесть, что все эти симптомы
также встречаются и при других состояниях и других ней-родегенеративных заболеваниях. Поэтому их применение в качестве критериев продромальной стадии должно осуществляться только в сочетании с другими маркерами.
Сравнение по дневной сонливости показало отсутствие статистически значимых различий между группами БП и контроля. Вероятнее всего, полученный результат объясняется многообразием причин дневной сонливости, причем некоторые из них встречаются по меньшей мере не реже БП. В частности, одной из частых причин во взрослом возрасте может быть синдром обструктивного апноэ-ги-попноэ сна, связанный с механическими препятствиями нормальной вентиляции легких во время сна, что приводит к гипоксии и ощущению усталости и сонливости после пробуждения.
Полученные данные свидетельствуют, что статистически значимых различий между БП и контрольной группой по количеству баллов RBDSQ нет. Несмотря на то что наличие РПБДГ свойственно синуклеинопатиям, в том числе БП, необходимо отметить низкую встречаемость указанного феномена в целом [16]. Исходя из этого можно предположить, что отсутствие различий в данном случае обусловлено малой встречаемостью патологии в сочетании с небольшим размером исследованной выборки.
Учитывая неуклонно прогрессирующий характер течения БП, можно было бы предположить, что применение исследовательских критериев MDS, предложенных для продромальной стадии, у пациентов с уже установленной БП покажет высокий конечный результат. Тем не менее по итогам исследования ни в одном случае в группе БП не был преодолен порог даже возможной продромальной стадии (50%), а максимальная наблюдаемая вероятность составила 29,8%, что свидетельствует о низкой чувствительности данных критериев. Одним из вероятных объяснений низкой чувствительности является отсутствие в выборке данных по маркерам, обладающим наибольшим вкладом в процент вероятности, - таким, например, как: РПБДГ, подтвержденное с помощью полисомнографии; наличие мутаций в генах, ассоциированных с БП; гиперэхогенность черной субстанции, выявляемая при транскраниальной соногра-фии [18-20]. Однако перечисленные 3 лабораторно-ин-струментальных исследования не так часто используются в рутинной практике и довольно сложны для выполнения, поэтому мы ограничились более доступными методами исследования.
Таким образом, среди продромальных биомаркеров подтвердили свою ассоциированность с БП гипосмия, кон-стипация и депрессия. При этом было показано, что критерии MDS, предложенные для установления продромальной стадии БП, на данный момент обладают ограниченными возможностями применения в практике. Необходимо проведение дальнейшего поиска более доступных и достоверных биомаркеров заболевания.
Список литературы
1. Кривонос О.В., Амосов Н.А., Смоленцева И.Г., Левин О.С. Эпидемиология болезни Паркинсона. В кн.: Руководство по диагностике и лечению болезни Паркинсона. Под ред. Иллариош-кина С.Н., Левина О.С. 3-е изд. М.: МЕДпресс-информ; 2019: 15-33.
2. Mahlknecht P, Seppi K, Poewe W. The concept of prodromal Parkinson's disease. Journal of Parkinson's Disease 2015;5(4):681-97.
3. Stern MB, Lang A, Poewe W. Toward a redefinition of Parkinson's disease. Movement Disorders 2012 Jan;27(1):54-60.
4. Braak H, Del Tredici K, Rüb U, de Vos RAI, Jansen Steur ENH, Braak E. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson's disease. Neurobiology of Aging 2003 Mar-Apr;24(2):197-211.
5. Braak H, Del Tredici K, Bratzke H, Hamm-Clement J, Sandmann-Keil D, Rüb U. Staging of the intracerebral inclusion body pathology associated with idiopathic Parkinson's disease (preclinical and clinical stages). Journal of Neurology 2002 Oct;249(Suppl 3):III/1-5.
6. Halliday GM, McCann H. The progression of pathology in Parkinson's disease. Annals of the New York Academy of Sciences 2010 Jan;1184:188-95.
7. Федотова Е.Ю. Первичный паркинсонизм: молекулярно-гене-тический анализ, биомаркеры, продромальная стадия: Дис. ... докт. мед. наук. М., 2018. 317 c. Доступно по: https://www. neurology.ru/sites/default/files/assets/documents/2018/08/ fedotova-ekaterina-yurevna-dissertaciya-21-08-2018-1. pdf?download=1 Ссылка активна на 15.07.2021.
8. Berg D, Postuma RB, Adler CH, Bloem BR, Chan P, Dubois B, Gasser T, Goetz CG, Halliday G, Joseph L, Lang AE, Liepelt-Scar-fone I, Litvan I, Marek K, Obeso J, Oertel W, Olanow CW, Poewe W, Stern M, Deuschl G. MDS research criteria for prodromal Parkinson's disease. Movement Disorders 2015 0ct;30(12):1600-11.
9. Heinzel S, Berg D, Gasser T, Chen H, Yao C, Postuma RB; MDS Task Force on the Definition of Parkinson's Disease. Update of the MDS research criteria for prodromal Parkinson's disease. Movement Disorders 2019 0ct;34(10):1464-70.
10. Mirelman A, Saunders-Pullman R, Alcalay RN, Shustak S, Thaler A, Gurevich T, Raymond D, Mejia-Santana H, Orbe Reilly M, Ozelius L, Clark L, Gana-Weisz M, Bar-Shira A, Orr-Utreger A, Bressman SB, Marder K, Giladi N; AJ LRRK2 Consortium. Application of the Movement Disorder Society prodromal criteria in healthy G2019S-LRRK2 carriers. Movement Disorders 2018 Jul;33(6):966-73.
11. Fereshtehnejad SM, Montplaisir JY Pelletier A, Gagnon JF, Berg D, Postuma RB. Validation of the MDS research criteria for prodromal Parkinson's disease: longitudinal assessment in a REM sleep behavior disorder (RBD) cohort. Movement Disorders 2017 Jun;32(6):865-73.
12. Mahlknecht P, Gasperi A, Djamshidian A, Kiechl S, Stockner H, Willeit P, Willeit J, Rungger G, Poewe W, Seppi K. Performance of the Movement Disorders Society criteria for prodromal Parkinson's disease: a population-based 10-year study. Movement Disorders 2018 Mar;33(3):405-13.
13. Pilotto A, Heinzel S, Suenkel U, Lerche S, Brockmann K, Roeben B, Schaeffer E, Wurster I, Yilmaz R, Liepelt-Scarfone I, von Thaler AK, Metzger FG, Eschweiler GW, Postuma RB, Maetzler W, Berg D. Application of the movement disorder society prodromal Parkinson's disease research criteria in 2 independent prospective cohorts. Movement Disorders 2017 Jul;32(7):1025-34.
14. Barber TR, Lawton M, Rolinski M, Evetts S, Baig F, Ruffmann C, Gornall A, Klein J, Lo C, Dennis G, Bandmann O, Quinnell T, Zaiwal-la Z, Ben-Shlomo Y, Hu MTM. Prodromal parkinsonism and neurodegenerative risk stratification in REM sleep behavior disorder. Sleep 2017 Aug;40(8):zsx071.
15. Barber TR, Lawton M, Ben-Shlomo Y, Hu MTM. Considerations in the use of MDS research criteria for prodromal Parkinson's in rapid eye movement sleep behaviour disorder and population cohorts. Sleep 2017 0ct;40(10):zsx169.
16. Kang SH, Yoon IY Lee SD, Han JW, Kim TH, Kim KW. REM sleep behavior disorder in the Korean elderly population: prevalence and clinical characteristics. Sleep 2013;36(8):1147-52.
17. Postuma RB, Berg D, Stern M, Poewe W, Olanow CW, Oertel W, Obeso J, Marek K, Litvan I, Lang AE, Halliday G, Goetz CG, Gasser T, Dubois B, Chan P, Bloem BR, Adler CH, Deuschl G. MDS clinical diagnostic criteria for Parkinson's disease. Movement Disorders 2015 Oct;30(12):1591-601.
18. Berg D, Behnke S, Seppi K, Godau J, Lerche S, Mahlknecht P, Liepelt-Scarfone I, Pausch C, Schneider N, Gaenslen A, Brockmann K, Srulijes K, Huber H, Wurster I, Stockner H, Kiechl S, Willeit J, Gasperi A, Fassbender K, Gasser T, Poewe W. Enlarged hyperechogenic substantia nigra as a risk marker for Parkinson's disease. Movement Disorders 2013 Feb;28(2):216-9.
19. Федотова Е.Ю., Чечеткин А.О., Иллариошкин С.Н. Возможности транскраниальной сонографии в диагностике экстрапирамидных заболеваний. Анналы клинической и экспериментальной неврологии 2010;4(4):43-50.
20. Berg D, Godau J, Walter U. Transcranial sonography in movement disorders. The Lancet. Neurology2008Nov;7(11):1044-55. y
Evaluation of the MDS Criteria Proposed for Establishing Prodromal Stage of Parkinson's Disease in Patients with Clinically Diagnosed Disease
G.A. Kotsoev, E.Yu. Fedotova, and S.N. Illarioshkin
Parkinson's disease (PD) development occurs several years or even decades before the onset of the clinically apparent motor stage. In 2015, the MDS (Movement Disorders Society) research criteria for the prodromal stage of PD were introduced. In 2019, a revision of these criteria was published. In order to study the diagnostic potential of these criteria, we examined 22 patients with clinically diagnosed PD and 14 control subjects. For every study participant, we assessed risk factors and prodromal biomarkers of the disease. The probability of prodromal stage of PD was calculated according to the MDS criteria. Our data show that hyposmia, depression and constipation were more common in PD patients than in the control group. Estimation of the prodromal stage probability showed that none of the study participants in both groups reached the threshold required by the criteria, with mean probability being higher in the PD group than in control subjects. Thus, according to our data, current MDS criteria proposed for prodromal stage of PD have low sensitivity, and further improvement of the diagnostic approach is required in order to reveal patients with the earliest stages of neurodegenerative process.
Key words: Parkinson's disease, prodromal stage, MDS criteria, biomarkers, risk factors.
