Наличие генотоксичности резко ограничивает применение лекарственных средств (ЛС), поскольку генотоксические поражения приводят к канцерогенезу, невынашиваниям беременности, поддержанию уровня наследственных заболеваний и ряду других патологических эффектов. Нежелательное влияние генотоксикантов на здоровье тем значимее, чем масштабнее их применение [1, 2]. Психотропные ЛС широко и длительно используются различными категориями населения, их применение неуклонно растет [3—5]. Результаты исследований генотоксической активности психотропных препаратов неоднократно обобщались в обзорах литературы, первый из которых появился более полувека назад [6]. Однако методология оценки генотоксичности ЛС сложилась и была верифицирована только к началу текущего века, поэтому многие данные утратили значимость. «Золотым стандартом» современной генотоксикологии является комплекс исследований, позволяющих оценивать способность ЛС индуцировать различные категории генетических повреждений. Это повреждения ДНК, генные мутации, микроядра (МЯ) и хромосомные аберрации (ХрА), протоколы исследований по их учету изложены в рекомендациях OECD [7]. Некоторые широко применяемые в прошлом тесты, например метод учета сестринских хроматидных обменов (СХО), тест внепланового синтеза ДНК (UDS) или тесты на дрозофиле, сегодня не считаются приемлемыми, а ранее полученные с их помощью результаты носят информационно-исторический характер [8]. В качестве особенно надежных и репрезентативных результатов рассматриваются данные, полученные на эукариотических клетках in vitro и in vivo в экспериментах на млекопитающих [8].

Цель обзора — систематизация результатов генотоксикологических исследований ряда психотропных ЛС, выполненных методами учета ХрА, МЯ, повреждений ДНК в экспериментах in vitro и in vivo, а также у пациентов, получавших соответствующую терапию.

Генотоксичность психотропных препаратов

С использованием баз данных научной литературы MedLine/PubMed [9], РИНЦ [10], официальных сайтов регуляторных агентств FDA, USA и Европейским медицинским агентством (EMA) на основе Анатомо-терапевтическо-химической (АТХ) классификации ЛС [11] и Международной классификации болезней [12] за период 1995—2021 гг. проанализирована информация о 94 лекарственных соединениях групп N05 психолептических (63 МНН) и N06 психоаналептических (31 МНН) ЛС. В отношении 44 (47%) ЛС не имеется данных об исследованиях генотоксической активности, для 16 (17%) ЛС имеются сведения в формате резюме на сайтах FDA и EMA (без данных о дизайнах экспериментов), и только для 34 (36%) ЛС присутствуют сведения о результатах, полученных в исследованиях in vivo (для 21 (22%) ЛС) и/или in vitro (для 24 (26%) ЛС).

В соответствии с современными рекомендациями [13] в тестах in vitro и in vivo методами «ДНК-комет» и в тестах по учету МЯ и/или ХрА исследована генотоксическая активность 9 препаратов: хлорпромазина, галоперидола, арипипразола, фабомотизола, кломипрамина, флуоксетина, сертралина, дулоксетина и этилового эфира N-фенилацетил-L-пролилглицина (омберацетам). Фабомотизол и омберацетам не проявили генотоксических эффектов, каждый из оставшихся 9 препаратов продемонстрировал положительный эффект хотя бы в одном тесте.

Результаты исследований, выполненных с помощью учета МЯ и/или ХрА в условиях in vivo, опубликованы для следующих препаратов: луразидон, диазепам, хлордиазепоксид, алпразолам, бромдигидрохлорфенилбензодиазепин, флунитразепам, имипрамин, амитриптилин, пирлиндол, цитиколин, омберацетам. Отсутствие эффекта констатировали у луразидона, феназепама, флунитразепама, пирлиндола, цитиколина, омберацетама. Результаты исследований, выполненных с помощью метода «ДНК-комет» в условиях in vivo, описаны для промазина и омберацетама. Отсутствие эффекта было показано только для омберацетама.

Данные об исследованиях генотоксической активности отсутствуют для 44 (47%) ЛС: амисульприд, атомоксетин, бензоклидин, бромазепам, винпоцетин, гидазепам, гидроксизин, дикарбин, доксиламин, дроперидол, зуклопентиксол, клозапин, клометиазол, клоразепат дикалия, левомепромазин, лоразепам, мапротилин, медазепам, мезокарб, меклофеноксат, метогекситал, миансерин, моклобемид, нитразепам, перициазин, перфеназин, пипотиазин, пипофезин, пиритинол, сульпирид, сультоприд, темазепам, тетраметилтетраазабициклооктандион, тианептин, тиаприд, тиопроперазин, тиоридазин, флупентиксол, флуразепам, фозеназид, фонтурацетам, хлорпротиксен, эстазолам, этифоксин. Для 16 ЛС информация присутствует только в документах EMA и FDA без первичных данных. Это сертиндол, палиперидон, карипразин, буспирон, мидазолам, зопиклон, золпидем, залеплон, дексмедетомидин, суворексант, циталопрам, пароксетин, флувоксамин, агомелатин, вортиоксетин, идебенон. Из них для карипразина, залеплона, циталопрама, идебенона и дексмедетомидина сообщается о положительных результатах в какой-либо эукариотической тест-системе.

Ниже приведены краткие комментарии по генотоксической активности психотропных препаратов в порядке их представления в классификации АТХ.

N05A Антипсихотические препараты

N05AA Производные фенотиазина с алифатической структурой

Исследованию генотоксичности наиболее известного препарата этой группы хлорпромазина посвящено 5 исследований in vivo при его использовании в дозах от 25 до 250 мг/кг при внутрибрюшинном (в/б) и пероральном (п/о) однократном введении мышам или крысам [14—18], и 3 исследования in vitro на культурах фибробластов [15, 19, 20]. В исследованиях in vivo, в которых регистрировали МЯ в полихроматофильных эритроцитах (ПХЭ) через 48 ч после в/б или п/о введения, значимый генотоксический эффект был отмечен в трех работах [15—17]. Эффект не был обнаружен [14] в гепатоцитах крыс при анализе через 3, 4 и 5 сут после однократного п/о введения препарата. Исследования in vitro продемонстрировали индукцию повреждений ДНК в фибробластах человека [19], МЯ в фибробластах хомяка линии V79 [20] и ХрА в фибробластах хомяка линии CHL [15] при сочетанном воздействии хлорпромазина с УФ-облучением. При анализе ДНК-повреждений генотоксический эффект был подтвержден in vivo после однократного п/о введения препарата в дозе 75 мг/кг в сочетании с УФ-облучением в клетках кожи крыс, но не в клетках сетчатки и роговице глаза [18].

N05AB Производные фенотиазина с пиперазиновой структурой

Сведения о генотоксической активности препаратов этой группы крайне скудны.

К вопросу о генотоксичности флуфеназина не возвращались с 80-х годов прошлого века, несмотря на то, что ранее была показана его способность индуцировать ХрА в клетках костного мозга (ККМ) мышей [21]. Трифторперазин индуцировал МЯ в культуре фибробластов линии V79 при обработке в концентрации 1 мкМ в течение 30 мин в условиях УФ-облучения [20]. Этот результат перекликается с гораздо более ранней работой [22], показавшей способность трифторперазина при п/о введении в дозах 80, 120 и 160 мкг/кг индуцировать МЯ и ХрА в сперматоцитах мышей.

Примечательно, что структурные аналоги флуфеназина, не зарегистрированные как ЛС, проявляют антимутагенную активность на культуре лимфоцитов человека в отношении бензо[а]пирена [23] и перекиси водорода [24] за счет стимуляции апоптоза поврежденных клеток. При этом в литературе присутствуют сведения о том, что сам флуфеназин усиливает мутагенный эффект диметилбенз(а)антрацена [25].

N05AD Производные бутирофенона

Генотоксикологические исследования галоперидола характеризуются противоречивостью. Так, в работе 1984 г. регистрировали значительное увеличение частоты ХрА у пациентов, получавших терапевтические дозы галоперидола, но не подтверждали кластогенность в культурах лимфоцитов человека [26]. Эффект препарата обнаруживали по результатам учета СХО в ККМ мышей in vivo [27], но не выявлялся в клиническом исследовании [28], противореча данным работы [26]. Более современные исследования также противоречивы. При исследовании в культуре лимфоцитов периферической крови (ЛПК) человека было показано, что галоперидол вызывал значимое повышение уровня МЯ при использовании в концентрации 5 нг/мл при 24 ч экспозиции. Препарат в концентрациях 10 и 20 нг/мл при 4 и 24 ч экспозиции не влиял на частоту МЯ и ХрА. Анализ методом «ДНК-комет» выявил генотоксический эффект только при использовании галоперидола в концентрациях 5 и 10 нг/мл при 4 ч экспозиции и в концентрации 20 нг/мл при 24 ч экспозиции [29]. Исследование МЯ в ПХЭ через 24 или 48 ч после однократного в/б введения галоперидола мышам в дозах 12,5, 25 и 50 мг/кг или крысам в дозах 25, 50 и 100 мг/кг выявило цитогенетический эффект только у мышей через 48 ч после введения препарата в двух высших дозах [30], что указывает на возможную видоспецифичность генотоксического эффекта препарата.

N05AE Производные индола

Производные индола, вероятно, не обладают генотоксической активностью. Она отрицается EMA в отношении сертиндола [31], не выявлена для луразидона при исследовании влияния на уровень ХрА на культуре клеток легкого хомяка in vitro в диапазоне концентраций 50—5000 мкг/мл и при оценке частоты ПХЭ с МЯ через 24, 48 или 72 ч после однократного п/о введения субстанции мышам в субтоксических дозах 500, 1000 и 2000 мг/кг in vivo [32]. Проверки требует результат, свидетельствующий о концентрационно-зависимой индукции ХрА и МЯ в ЛПК человека in vitro зипрасидоном, используемым в диапазоне концентраций 50—100 мкг/мл [33]. Авторы работы предполагают, что наблюдаемый эффект может быть обусловлен цитотоксичностью и настаивают на углубленной оценке выявленного феномена.

N05AH Производные диазепина, оксазепина, тиазепина и оксепина

Изучению генотоксической активности препаратов этой группы посвящены только 2 исследования, проведенные в культуре ЛПК человека [34, 35]. В них не выявлена цитогенетическая и ДНК-повреждающая активность оланзапина и кветиапина в диапазоне концентраций 6,25—400 мкг/мл и экспозиции 72 ч.

N05AX Прочие антипсихотические препараты и N05AN Препараты лития

Информация о генотоксичности препаратов этой группы противоречива. Арипипразол значимо концентрационно-зависимо повышал частоту МЯ в ЛПК человека in vitro в диапазоне концентраций 50—200 мкМ [36]. Тогда как in vivo в ККМ не наблюдали повышения уровня МЯ после однократного или ежедневного пятикратного в/б введения препарата мышам в дозах 1, 3 и 10 мг/кг. При этом повышенный уровень повреждений ДНК наблюдали в случае многократного введения препарата в дозах 3 и 10 мг/кг в клетках крови, но не в тканях мозга животных [37]. Рисперидон не повышал частоту МЯ и уровень повреждений ДНК в ЛПК человека in vitro в диапазоне концентраций 6,25—400 мкг/мл [34]. Карбонат лития, не обладая ДНК-повреждающей и кластогенной активностью, проявлял in vitro анеугенные свойства и демонстрировал слабую концентрационно-зависимую кластогенную активность в культуре фибробластов яичника китайского хомяка AA8 в диапазоне концентраций 5—20 мМ [38, 39]. Сведения о генотоксических свойствах других препаратов рассматриваемой группы нуждаются в уточнении. Например, имеются сообщения регуляторных агентств об отсутствии у палиперидона способности индуцировать МЯ у крыс, но нет информации о протоколах проведенных исследований, включая сведения о дозировках препарата [40, 41]. Аналогично, по информации EMA и FDA, карипразин обладает незначительным мутагенным потенциалом, но первичные данные не представлены [42, 43].

N05B Анксиолитики

N05BA Производные бензодиазепина

Отечественный анксиолитик бромдигидрохлорфенилбензодиазепин в дозах до 1,4 мг/кг детально исследован в начале 80-х годов прошлого столетия в рамках протоколов, практически идентичных сегодняшним рекомендациям для теста по учету ХрА, а также методами учета доминантных летальных мутаций у мышей, рецессивных, сцепленных с полом у дрозофилы и ХрА в ЛПК больных после 2-недельного применения препарата в суточных дозах 2—3 мг. Ни в одном из этих исследований не было зарегистрировано мутагенных эффектов препарата [44—46].

В те же годы активно исследовался диазепам. Полученные результаты были противоречивы. Работы последних десятилетий демонстрируют дозозависимые анеугенные эффекты диазепама в гепатоцитах мышей после однократного в/в введения в дозах 3,13, 6,25, 12,5 и 25 мг/кг [47], а также в ПХЭ мышей после однократного в/б введения в дозах 0,1, 0,2 и 0,4 мг/кг [48]. Согласуются с упомянутыми наблюдениями исследования in vitro [49]: значимое концентрационно-зависимое увеличение уровня МЯ наблюдали в тест-системах при концентрациях препарата выше 52,2 мкг/мл (CHO-WBL клетки), 35 мкг/мл (CHO-K1 клетки) и 55 мкг/мл (TK6 клетки). В то же время диазепам не проявил кластогенной и рекомбиногенной активности в культуре ЛПК человека в диапазоне концентраций 1—100 мкг/мл, но индуцировал окислительные повреждения ДНК [50]. В том же пуле исследований содержатся сведения о концентрационно-зависимой в диапазоне 0,5—50 мг/мл индукции МЯ под действием оксазепама в ЛПК человека in vitro [51]. Алпразолам при хроническом 30-дневном введении крысам дважды в день в дозе 28,5 мкг/кг индуцировал МЯ и ХрА в ККМ крыс in vivo [52]. Тофизопам не обнаружил кластогенного эффекта в клетках L929 фибробластов мыши C3H/An in vitro в концентрациях 63, 189 и 504 мкг/мл в присутствии и отсутствии метаболической активации фракцией S9 [53]. Хлордиазепоксид, старейший препарат рассматриваемой группы, при хроническом п/о введении крысам ежедневно в течение 29 дней в дозах 25, 75, 150 и 300 мг/кг не индуцировал МЯ в ЛПК и ККМ, но в высшей дозе вызывал повреждения ДНК в гепатоцитах, но не в клетках головного мозга [54]. Исследования бензодиазепинов [55—57] не позволяют сделать однозначных выводов. Сведения о генотоксической и/или мутагенной активности в эукариотических тест-системах присутствуют для диазепама [48], хлордиазепоксида [54, 58], оксазепама [51, 59], медазепама [60], алпразолама [52], бромазепама [60]. Представляется, что возможные генотоксические эффекты бензодиазепинов в первую очередь проявляются в виде анеугенеза.

N05BX Прочие анксиолитики

По данным FDA (первичные данные не представлены), производное азаспиродекандиона буспирон не вызывает повреждения ДНК в клетках фибробластов человека Wi-38 и повышения ХрА в ККМ мышей, получавших одну или пять ежедневных доз буспирона [61]. Фабомотизол (афобазол) в широком диапазоне дозировок не индуцирует ХрА в ККМ и повреждения ДНК в ККМ, печени, почек и селезенки, демонстрирует ярко выраженные антигенотоксические свойства в опытах in vivo и у больных [62—65].

N05С Снотворные и седативные средства

Соответствующие производные бензодиазепина были рассмотрены выше. Флунитразепам не повышает уровень ХрА в ККМ крыс после однократного п/о введения в дозах 7, 15 и 30 мкг/кг, а также уровень МЯ в культуре клеток гепатомы крыс HTC в диапазоне концентраций 0,2—10 мкг/мл [66].

N05CF Бензодиазепиноподобные средства

По информации регуляторных источников (первичные данные не представлены), зопиклон и золпидем не обладают генотоксичностью в тестах in vitro и in vivo [67—69]. По информации EMA, залеплон в концентрациях свыше 550 мкг/мл демонстрирует эффект в тесте по учету ХрА в культуре клеток CHO в присутствии фракции S9. Однако в тесте по учету ХрА в культуре лимфоцитов человека in vitro и других непоименованных генотоксикологических тестах препарат не вызывает индукции биомаркеров генотоксичности. По совокупности данных препарат считается негенотоксичным [70].

N05CM Снотворные и другие седативные препараты

По информации FDA, дексмедетомидин обнаруживал кластогенную активность in vitro на культуре лимфоцитов человека с метаболической активацией фракцией S9, но не проявлял эффекта в ее отсутствие. В других исследованиях препарат проявлял кластогенную активность в МЯ-тесте на мышах NMRI, но не на мышах CD-1 [71]. EMA и производитель рассматривают дексмедетомидин как негенотоксичный, но не приводят первичных данных, подкрепляющих это заключение [72]. Суворексант, по информации FDA и департамента здравоохранения Австралии, не показывает кластогенную активность на клетках млекопитающих in vitro и в ККМ мышей и крыс in vivo в дозировках 500 и 1000 мг/кг [73].

N06A Антидепрессанты

N06AA Неселективные ингибиторы обратного захвата моноаминов

Имипрамин дозозависимо индуцировал МЯ в ПХЭ мышей при ежедневном 4-недельном п/о введении с питьевой водой в дозах 3,3 и 9,9 мг/кг [74, 75] и ХрА в ККМ мышей после однократного в/б введения в дозах 7, 20 и 60 мг/кг [76]. При этом препарат в концентрации 100 мМ не индуцировал МЯ в HT-22 нейронных клетках гиппокампа мыши in vitro [77]. Кломипрамин оказался генотоксичен in vitro на культуре эндотелиальных клеток первичного гематоэнцефалического барьера крыс и in vivo в ККМ мышей после ежедневного п/о введения в течение 30 дней в дозах 9,75, 13 или 32,5 мг/кг, но не проявлял эффекта в случае 5-дневного применения [78]. Амитриптилин дозозависимо индуцировал хромосомные повреждения в ККМ мышей после 30-дневного п/о введения в различных дозах [79], при этом не индуцировал МЯ в HT-22 нейронных клетках гиппокампа мышей в концентрации 100 мМ [77] и ХрА в культуре ЛПК человека в концентрациях 0,05—10 мкг/мл [75].

N06AB Селективные ингибиторы обратного захвата моноаминов

Один из основных представителей этой группы препаратов флуоксетин не продемонстрировал кластогенной активности в классических тестах in vivo. Субстанция флуоксетина не вызывала повышения уровня ХрА в ККМ после однократного в/б или п/о введения или 7-дневного ежедневного п/о введения крысам в дозах до 20 мг/кг [80]. В других работах отмечена индукция препаратом повреждений ДНК и МЯ соответственно в эндотелиальных клетках гематоэнцефалического барьера крыс [81] и нейрональных клетках гиппокампа мышей in vitro [77]. Циталопрам, по данным FDA, проявлял кластогенную активность на культуре клеток легких китайского хомячка in vitro в присутствии метаболической активации и без таковой, однако не индуцировал увеличение ХрА на культуре лимфоцитов человека in vitro и МЯ у мышей in vivo [82]. Имеются сообщения о его мутагенности в половых клетках млекопитающих [83]. Сведения о генотоксичности сертралина противоречивы. Препарат в условиях in vivo значимо повышал уровень МЯ в ККМ в случае однократного введения в дозе 80 мг/кг и хронического 28-дневного введения крысам в дозах 40 и 80 мг/кг, но не вызывал повреждений ДНК в ЛПК [84]. Он не проявлял генотоксический эффект в культуре ЛПК человека в диапазоне концентраций 1,25—5 мкг/мл [85], но вызывал повреждения ДНК в эндотелиальных клетках первичного гематоэнцефалического барьера крыс [81]. Среди препаратов этой группы следует отметить флувоксамин, который, по данным FDA, не является генотоксичным и не обладает способностью индуцировать ХрА и МЯ in vivo [86]. Об эсциталопраме известно только, что он не индуцирует МЯ и повреждения ДНК в культуре лимфоцитов крови человека в концентрациях 1—10 мкг/мл [87].

N06AX Другие антидепрессанты

Тразодон, миртазапин, венлафаксин, милнаципран в работах разных авторов проявили генотоксическую активность на культуре ЛПК человека. Тразодон демонстрировал значимый концентрационно-зависимый кластогенный и ДНК-повреждающий эффекты в концентрациях 3,13—75 мкг/мл [88]. Миртазапин значимо повышал уровень МЯ в концентрации 40 мкг/мл, но не в концентрациях 10, 25 и 55 мкг/мл [89]. Венлафаксин показал значимый концентрационно-зависимый цитогенетический эффект в диапазоне концентраций 25—100 мкг/мл [90]. Значимый концентрационно-зависимый кластогенный и генотоксический эффект в разведениях свыше 10 мкг/мл продемонстрировал милнаципран [88].

Данные по дулоксетину противоречивы. Препарат в концентрациях свыше 50 мкМ концентрационно-зависимо индуцировал МЯ в культурах ЛПК человека [91], при однократном п/о введении в дозах 2, 20 и 200 мг/кг и ежедневном в течение 5 нед введении в дозах 2, 6 и 12 мг/кг дозозависимо повышал МЯ в ПХЭ мышей ICR [92], но не вызывал повреждений ДНК в клетках мозга и периферической крови мышей SR-1 после ежедневного в/б 5-дневного введения в дозах 10 и 20 мг/кг [93]. Пирлиндол не проявлял анеугенного эффекта в ККМ мышей после двукратного п/о введения в дозах 5, 40 и 320 мг/кг [94]. По информации EMA, агомелатин не проявлял кластогенных и мутагенных эффектов в ряде тестов in vitro и in vivo [95]. По информации FDA, вортиоксетин не проявлял генотоксических свойств в тестах по учету ХрА в культуре ЛПК человека и при учете МЯ в ККМ крыс in vivo [96].

N06B Психостимуляторы и ноотропные препараты

Ноотропный препарат омберацетам не проявлял генотоксических свойств in vivo. После однократного п/о введения мышам омберацетама в дозах 0,5, 5 и 50 мг/кг уровень ДНК-повреждений в клетках костного и головного мозга и печени оставался неизменным. Однократное в/б введение препарата мышам в дозах до 50 мг/кг или 5-дневное введение в дозе 0,5 мг/кг не вызывало индукции ХрА в ККМ [65]. Известный ноотропный препарат идебенон, по утверждению EMA, обладал кластогенной активностью in vitro в культурах ЛПК человека, но не индуцировал МЯ у мышей (2—5 г/кг) и в тесте по учету ХрА у крыс (до 2,5 г/кг/сут) [97]. Цитиколин после двукратного через 24 ч п/о введения в дозе 300 мг/кг не оказывал влияния на частоту ХрА и МЯ в ККМ крыс [98].

Маркеры генотоксичности при психических расстройствах и/или терапии психотропными препаратами

Многие фундаментальные вопросы этиологии и патофизиологии психических расстройств далеки от разрешения. Существуют мнения, что психические заболевания характеризуются общей особенностью — повышенным уровнем повреждений ДНК вследствие окислительного стресса и нарушения репарации ДНК [99, 100].

Повреждения ДНК как возможный этиопатогенетический фактор при психических расстройствах заслуживают пристального внимания. Клетки мозга особо уязвимы для окислительных генотоксических поражений, поскольку имеют высокий уровень потребления кислорода, концентраций металлов переменной валентности и характеризуются высокой метаболической активностью, т.е. налицо все предпосылки к возникновению и накоплению повреждений в ДНК через продукцию активных форм кислорода. В свою очередь поражения ДНК приводят к потере нейронов, ухудшению функций нервной системы и далее к клиническим проявлениям [101—103] (см. рисунок).

Возможный этиопатогенез психических расстройств, обусловленный повреждениями ДНК (на основе схемы, предложенной [103], существенно переработано).

В отсутствие методики прижизненной оценки повреждений ДНК в нейронах головного мозга в качестве биомаркеров генотоксичности у пациентов наблюдают цитогенетические изменения и повреждения ДНК в доступных для анализа клетках — ЛПК и клетках буккального эпителия (БЭ) [104—106].

Шизофрения, шизотипические и бредовые расстройства

Методом «ДНК-комет» было продемонстрировано значимое увеличение повреждений ДНК в периферической крови пациентов с шизофренией, не подвергавшихся лечению [107]. Наблюдение согласуется с другим исследованием [108], в котором показано, что у пациентов с шизофренией значительно более высокий уровень повреждений ДНК, чем у пациентов с шизоаффективным расстройством и в контрольной группе. Другие авторы [109] не выявили значимого отличия в уровнях повреждений ДНК между пациентами мужского пола с шизофренией, получающими терапию стандартными антипсихотическими препаратами в течение как минимум 5 лет (галоперидол, левомепромазин, рисперидон), и соответствующей контрольной группой. Однако исследование было проведено на небольшой выборке, и все участники были с длительным стажем табакокурения, что могло нивелировать различия между группами. Российскими исследователями [110, 111] показано, что в группе мужчин, которым впервые поставили диагноз параноидной шизофрении, наблюдается повышенный уровень БЭ с биомаркерами генотоксичности; ХрА и МЯ. В ходе 2-недельной стандартной терапии антипсихотическими препаратами (амитриптилин, галоперидол, перициазин, клозапин, карбамазепин) выявляемые показатели значимо снижались [110]. Увеличение маркеров генотоксичности исследователи связывают с повышенным уровнем окислительного стресса.

Аффективные расстройства

Показано, что у больных с биполярным расстройством, принимающих антипсихотические препараты (литий, вальпроат, карбамазепин, флуоксетин, амитриптилин, сертралин, ламотриджин, галоперидол, левомепромазин, сульпирид, диазепам и клоназепам), наблюдается повышенный уровень поврежденности ДНК. Ее степень коррелирует с выраженностью симптомов депрессии и мании [112]. Практически трехкратное превышение уровня ДНК повреждений в ЛПК по сравнению со здоровыми донорами было показано при анализе клинического случая пары женщин-близнецов с биполярным расстройством, принимающих карбонат лития в сочетании с хлорпромазином или галоперидолом [113]. У пациентов с депрессией, по сравнению с контрольной группой, было значимо больше одно- и двухцепочечных разрывов и щелочных лабильных участков в мононуклеарных клетках периферической крови по данным метода «ДНК-комет» [100, 114—116]. Предполагается, что повреждения ДНК, наблюдаемые при депрессиях, главным образом вызваны окислительным стрессом [117] и нарушением процессов обмена железа в организме [115].

Исследователи [118] показали значимое увеличение частоты сестринских хроматидных обменов, диагностируемых в соответствии с руководством [119] в ЛПК пациентов с генерализованным тревожным расстройством или депрессией, принимающих сертралин или не принимающих фармакологической терапии, по сравнению с группой здоровых. В то же время уровень ХрА оказался сопоставимым с таковым в группе здоровых. Влияния сертралина на цитогенетические показатели также не обнаружено. Выявлено, что частота МЯ в БЭ женщин, страдающих нервной анорексией, значимо, почти в 3 раза выше, чем в контроле. При нервной булимии наблюдается сходный эффект [120]. Механизм генотоксического повреждения авторы связывают с последствиями компенсаторного поведения, такого как сильное ограничение пищи и высокий уровень физической нагрузки, приводящего к ослаблению репарационных механизмов и истощению пулов жизненно важных макро- и микроэлементов, а также с регулярным использованием генотоксичных препаратов — диуретиков (гидрохлортиазид [121], фуросемид [122, 123]) и слабительных (фенолфталеин [124, 125]).

На фоне наблюдений о повышении уровней биомаркеров генотоксичности у пациентов с психическими заболеваниями интерес представляет анализ влияния на эти показатели терапии психотропными препаратами. Тем более известно, что лекарства могут обладать антимутагенными и комутагенными свойствами [65]. Значимое увеличение ЛПК с ХрА наблюдалось в группах пациентов с биполярным аффективным расстройством, проходящих фармакотерапию производными бензодиазепинов (лоразепам или диазепам) и нейролептиков (галоперидол, клотиапин) в сочетании с карбонатом лития или без него. При этом сложные ХрА (дицентрики, перегруппировки, хроматидные обмены) встречались значимо чаще у пациентов, получавших длительное, свыше 6 мес, лечение [126]. Оценка повреждений ДНК у пациентов с шизофренией и шизоаффективным расстройством показала снижение ДНК-повреждений у пациентов, использующих клозапин, палиперидон и вальпроевую кислоту по сравнению с теми же показателями у пациентов, проходящих терапию другими ЛС [108].

В работе M. Ahmadimanesh и соавт. [116] оценивали влияние селективных ингибиторов обратного захвата серотонина на повреждение ДНК у пациентов с депрессией. На фоне 14-дневной ежедневной терапии циталопрамом (начальная доза 20 мг/сут, далее — до 40 мг/сут) или сертралином (начальная доза 50 мг/сут, далее — до 100 мг/сут) уровень повреждения ДНК снизился по сравнению с начальным, причем данное наблюдение коррелировало со снижением выраженности депрессии. Более раннее исследование [118] не установило влияния длительного приема сертралина (50 мг/сут в течение 10 мес — 1 года) на частоту ХрА у пациентов с генерализованным тревожным расстройством или депрессией. У мужчин с шизофренией, получавших 14-дневное лечение препаратами амитриптилин, галоперидол, перициазин, клозапин и карбамазепин, наблюдали снижение цитогенетических биомаркеров в БЭ по сравнению со значениями до фармакотерапии [110].

Таким образом, клинические наблюдения показывают, что применение психотропных препаратов может модифицировать выход генотоксических биомаркеров у больных, получающих фармакотерапию. В ряде исследований отмечено снижение генотоксических маркеров в условиях терапии психотропными препаратами. Это может быть связано как с антимутагенными эффектами препаратов, так и с фармакологической коррекцией патогенеза заболевания, снижающей образование эндогенных генотоксикантов. Привлекательными для антипсихотической терапии выглядят ЛС, обладающие наряду с психофармакологической активностью антигенотоксическими свойствами. В качестве примера стоит упомянуть анксиолитическое средство фабомотизол, применяемое при различных тревожных расстройствах. По сегодняшним данным, антигенотоксическая активность фабомотизола, продемонстрированная в ряде экспериментов in vivo [127, 128] и в клинических исследованиях [62], реализуется по антирадикальному/антиоксидантному механизму [129].

Заключение

Сведения, описывающие генотоксичность психотропных препаратов, характеризуются разрозненностью, противоречивостью, а условия их экспериментального получения часто не отвечают требованиям принятых сегодня протоколов. Большинство известных данных не позволяет сделать обоснованных заключений о генотоксическом риске применения рассматриваемого препарата. Только для 9,6% препаратов имеется информация, позволяющая сделать обоснованный вывод о наличии или отсутствии у них генотоксической активности. Часть сведений представлена в виде резюме только на сайтах регулирующих агентств без детализации протоколов исследований, что делает невозможным научный анализ данных. Недостатком многих работ является невнимание к исследованию дозовых и концентрационных характеристик выявляемых генотоксических эффектов, многие свидетельства генотоксичности получены за рамками принятых подходов и тест-систем. Актуальной представляется переоценка генотоксической активности психотропных ЛС, особенно ранних генераций, на основании современных методик. Подобная работа должна строиться с учетом возможной ткане- и видоспецифичности эффектов и включать оценку мутаген-модифицирующей активности. Ранее накопленные данные следует рассматривать как результаты пилотных, скрининговых исследований, определяющих первоочередность новых системных исследований генотоксичности. Актуален мониторинг генотоксического статуса больных, леченных психотропными препаратами, с использованием современных протоколов учета ХрА или микроядер, а также повреждений ДНК методом «ДНК-комет» в клетках периферической крови, что должно способствовать адекватной оценке генетического риска применения психотропных средств и объективизации подходов при выборе препарата для безопасной терапии.

Работа выполнена в рамках Государственного задания, ЕГИСУ №122020100334-2.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.