Анализ показателей углеводного профиля у женщин репродуктивного возраста с различными фенотипами синдрома поликистозных яичников

Читать метаданные

В настоящее время выделяют четыре фенотипа синдрома поликистозных яичников (СПЯ), ассоциированных с нарушениями углеводного обмена. Конечные продукты неферментативного гликирования белков (КПГ), относящиеся к гликотоксинам, связаны с метаболическими нарушениями и СПЯ. Патологическое действие КПГ реализуется путем прямого повреждения структуры белка и рецепторного трансмембранного взаимодействия. Внеклеточная изоформа рецептора КПГ, относящаяся к растворимым рецепторам для КПГ (sRAGE), является рецептором-ловушкой для лигандов КПГ и относится к благоприятным факторам, блокирующим патологическое действие гликотоксинов.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оценить показатели углеводного обмена у женщин репродуктивного возраста в соответствии с фенотипами СПЯ (A, B, C, D).

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Обследованы 66 женщин в возрасте от 20 до 37 лет (средний возраст 27,4±4 года) с СПЯ. У всех пациенток на 2—5-й день менструального цикла определяли уровни гонадотропинов, антимюллерова гормона, пролактина, андрогенов, прогестерона. Выполняли 2-часовой оральный глюкозотолерантный тест (ОГТТ) с применением глюкозы 75 г, исследованием уровня глюкозы, инсулина в плазме крови натощак и через 2 ч после нагрузки. Индекс HOMA (Homeostatic model assessment) более 2,7 расценивали как повышенный. Уровень sRAGE в сыворотке крови определяли с помощью иммуноферментного метода.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В соответствии с установленными фенотипами СПЯ (A, B, C, D) пациентки разделены на 4 группы: фенотип A определен у 30,3% женщин; фенотип B — у 33,3% женщин; фенотип C — у 15,2% женщин; фенотип D (неандрогенный) — у 21,2% женщин. Изменения углеводного обмена выявлены у 45,5% женщин с СПЯ: из них у 90% женщин зарегистрированы гиперандрогенные фенотипы A, B, C. У женщин с неандрогенным фенотипом значения индекса HOMA-IR были ниже, чем у женщин с гиперандрогенными фенотипами (p<0,05). В сыворотке крови уровень sRAGE был ниже у больных с андрогенными фенотипами СПЯ (A, B, C), чем у женщин с неандрогенным фенотипом D (p<0,05). Выявлена статистически значимая отрицательная зависимость (r= –0,29; p<0,05) между индексом инсулинорезистентности HOMA-IR, уровнем стимулированного инсулина (после ОГТТ) и уровнем растворимого рецептора КПГ (sRAGE), а также статистически значимая отрицательная связь (r= –0,27; p<0,05) между сниженным уровнем sRAGE и гиперандрогенемией у женщин с фенотипами A, B, C.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

У женщин репродуктивного возраста с гиперандрогенными фенотипами синдрома поликистозных яичников (A, B, C) нарушения толерантности к глюкозе встречались статистически значимо чаще, чем у пациенток с неандрогенным фенотипом D. Выявленная связь между сниженным уровнем растворимого рецептора конечных продуктов неферментативного гликирования белков с нарушениями углеводного обмена и гиперандрогенемией позволит выделять в группу высокого риска по развитию метаболических осложнений женщин с синдромом поликистозных яичников в соответствии с фенотипами заболевания.

Ключевые слова:

синдром поликистозных яичников

СПЯ

фенотип

нарушение толерантности к глюкозе

инсулинорезистентность

индекс HOMA

гиперандрогения

растворимый рецептор для конечных продуктов гликирования

sRAGE

Авторы:

Абашова Е.И.

ФГБУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта» Минобрнауки России

SPIN РИНЦ: 2133-0310
Scopus AuthorID: 36503679200
ResearcherID: J-5436-2018
ORCID: 0000-0003-2399-3108

Ярмолинская М.И.

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта» РАН;
ФГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России

ORCID: 0000-0002-6551-4147

Булгакова О.Л.

Scopus AuthorID: 57214317015
ORCID: 0000-0001-8967-2986

Мишарина Е.В.

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта»

SPIN РИНЦ: 7350-5674
Scopus AuthorID: 57200069538
ORCID: 0000-0002-0276-7112

Ткаченко Н.Н.

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта» Минобрнауки России

SPIN РИНЦ: 9633-6701
Scopus AuthorID: 57202288472

Бородина В.Л.

Scopus AuthorID: 57192730365

Дата поступления:

29.04.2021

Дата принятия в печать:

23.05.2022

Список литературы:

Neven ACH, Laven J, Teede HJ, Boyle JA. A Summary on Polycystic Ovary Syndrome: Diagnostic Criteria, Prevalence, Clinical Manifestations, and Management According to the Latest International Guidelines. Seminars in Reproductive Medicine. 2018;36(1):5-12. https://doi.org/10.1055/s-0038-1668085
Teede HJ, Misso ML, Costello MF, Dokras A, Laven J, Moran L, Piltonen T, Norman RJ; International PCOS Network. Recommendations from the international evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome. Fertility and Sterility. 2018;110(3):364-379. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2018.05.004
Синдром поликистозных яичников. Клинические рекомендации. Одобрены Научно-практическим советом Минздрава России. 2021. Ссылка активна на 01.06.22. https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/258_2?
Fishman SL, Sonmez H, Basman C, Singh V, Poretsky L. The role of advanced glycation end-products in the development of coronary artery disease in patients with and without diabetes mellitus: A review. Molecular Medicine. 2018;24(1):59. https://doi.org/10.1186/s10020-018-0060-3
Gill V, Kumar V, Singh K, Kumar A, Kim JJ. Advanced Glycation End Products (AGEs) May Be a Striking Link Between Modern Diet and Health. Biomolecules. 2019;9(12):888. https://doi.org/10.3390/biom9120888
Testa R, Bonfigli AR, Prattichizzo F, La Sala L, De Nigris V, Ceriello A. The “Metabolic Memory” Theory and the Early Treatment of Hyperglycemia in Prevention of Diabetic Complications. Nutrients. 2017;9(5):437. https://doi.org/10.3390/nu9050437
Wei JY, Liu CC, Ouyang HD, Ma C, Xie MX, Liu M, Lei WL, Ding HH, Wu SL, Xin WJ. Activation of RAGE/STAT3 pathway by methylglyoxal contributes to spinal central sensitization and persistent pain induced by bortezomib. Experimental Neurology. 2017;296:74-82. https://doi.org/10.1016/j.expneurol.2017.07.010
Kim HJ, Jeong MS, Jang SB. Molecular Characteristics of RAGE and Advances in Small-Molecule Inhibitors. International Journal of Molecular Sciences. 2021;22(13):6904. https://doi.org/10.3390/ijms22136904
Kalea AZ, Schmidt AM, Hudson BI. Alternative splicing of RAGE: roles in biology and disease. Frontiers in Bioscience. 2011;16(7):2756-2770. https://doi.org/10.2741/3884
Yan SF, Ramasamy R, Schmidt AM. The RAGE axis: A fundamental mechanism signaling danger to the vulnerable vasculature [published correction appears in Circulation Research. 2010 Apr 30;106(8):e6]. Circulation Research. 2010;106(5):842-853. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.109.212217
Абашова Е.И., Ярмолинская М.И., Булгакова О.Л. Роль конечных продуктов гликирования в репродукции. Проблемы репродукции. 2019;25(4):13-20. https://doi.org/10.17116/repro20192504113
Diamanti-Kandarakis E, Chatzigeorgiou A, Papageorgiou E, Koundouras D, Koutsilieris M. Advanced glycation end-products and insulin signaling in granulosa cells. Experimental Biology and Medicine. 2016;241(13):1438-1445. https://doi.org/10.1177/1535370215584937
Eleazu C, Omar N, Lim OZ, Yeoh BS, Nik Hussain NH, Mohamed M. Obesity and Comorbidity: Could Simultaneous Targeting of esRAGE and sRAGE Be the Panacea? Frontiers in Physiology. 2019;10:787. https://doi.org/10.3389/fphys.2019.00787
Liao Y, Huang R, Sun Y, Yue J, Zheng J, Wang L, Tao T, Ma J, Li S, Liu W. An inverse association between serum soluble receptor of advanced glycation end products and hyperandrogenism and potential implication in polycystic ovary syndrome patients. Reproductive Biology and Endocrinology: RB&E. 2017;15(1):9. https://doi.org/10.1186/s12958-017-0227-8
Goodman NF, Cobin RH, Futterweit W, Glueck JS, Legro RS, Carmina E; American Association of Clinical Endocrinologists (AACE); American College of Endocrinology (ACE); Androgen Excess and PCOS Society. American association of clinical endocrinologists, American college of endocrinology, and androgen excess and PCOS society disease state clinical review: guide to the best practices in the evaluation and treatment of polycystic ovary syndrome. Part 2. Endocrine Practice. 2015;21(12):1415-1426. https://doi.org/10.4158/EP15748.DSCPT2
Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS consensus workshop group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Human Reproduction (Oxford, England). 2004;19(1):41-47. https://doi.org/10.1093/humrep/deh098
Carmina E, Guastella E, Longo RA. Advances in the Diagnosis and Treatment of PCOS. Current Pharmaceutical Design. 2016;22(36):5508-5514. https://doi.org/10.2174/1381612822666160719105808
Panidis D, Tziomalos K, Misichronis G, Papadakis E, Betsas G, Katsikis I, Macut D. Insulin resistance and endocrine characteristics of the different phenotypes of polycystic ovary syndrome: a prospective study. Human Reproduction. 2012;27(2):541-549. https://doi.org/10.1093/humrep/der418
Huang R, Zheng J, Li S, Tao T, Ma J, Liu W. Characteristics and contributions of hyperandrogenism to insulin resistance and other metabolic profiles in polycystic ovary syndrome. Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica. 2015;94(5):494-500. https://doi.org/10.1111/aogs.12612
Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Синдром поликистозных яичников. М.: Медицинское информационное агентство; 2007.
Kakoly NS, Khomami MB, Joham AE, Cooray SD, Misso ML, Norman RJ, Harrison CL, Ranasinha S, Teede HJ, Moran LJ. Ethnicity, obesity and the prevalence of impaired glucose tolerance and type 2 diabetes in PCOS: A systematic review and meta-regression. Human Reproduction Update. 2018;24(4):455-467. https://doi.org/10.1093/humupd/dmy007
Rubin KH, Glintborg D, Nybo M, Abrahamsen B, Andersen M. Development and Risk Factors of Type 2 Diabetes in a Nationwide Population of Women with Polycystic Ovary Syndrome. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2017;102(10):3848-3857. https://doi.org/10.1210/jc.2017-01354
Kar S. Anthropometric, clinical, and metabolic comparisons of the four Rotterdam PCOS phenotypes: A prospective study of PCOS women. Journal of Human Reproductive Sciences. 2013;6(3):194-200. https://doi.org/10.4103/0974-1208.121422
Jamil AS, Alalaf SK, Al-Tawil NG, Al-Shawaf T. A case-control observational study of insulin resistance and metabolic syndrome among the four phenotypes of polycystic ovary syndrome based on Rotterdam criteria. Reproductive Health. 2015;12:7. https://doi.org/10.1186/1742-4755-12-7
Diamanti-Kandarakis E. Insulin resistance in PCOS. Endocrine. 2006;30(1):13-17. https://doi.org/10.1385/ENDO:30:1:13
Pinto-Junior DC, Silva KS, Michalani ML, Yonamine CY, Esteves JV, Fabre NT, Thieme K, Catanozi S, Okamoto MM, Seraphim PM, Corrêa-Giannella ML, Passarelli M, Machado UF. Advanced glycation end products-induced insulin resistance involves repression of skeletal muscle GLUT4 expression. Scientific Reports. 2018;8(1):8109. https://doi.org/10.1038/s41598-018-26482-6
Merhi Z, Kandaraki EA, Diamanti-Kandarakis E. Implications and Future Perspectives of AGEs in PCOS Pathophysiology. Trends in Endocrinology and Metabolism: TEM. 2019;30(3):150-162. https://doi.org/10.1016/j.tem.2019.01.005
Kandaraki EA, Chatzigeorgiou A, Papageorgiou E, Piperi C, Adamopoulos C, Papavassiliou AG, Koutsilieris M, Diamanti-Kandarakis E. Advanced glycation end products interfere in luteinizing hormone and follicle stimulating hormone signaling in human granulosa KGN cells. Experimental Biology and Medicine. 2018;243(1):29-33. https://doi.org/10.1177/1535370217731288
Garg D, Merhi Z. Relationship between Advanced Glycation End Products and Steroidogenesis in PCOS. Reproductive Biology and Endocrinology: RB&E. 2016;14(1):71. https://doi.org/10.1186/s12958-016-0205-6
Diamanti-Kandarakis E, Katsikis I, Piperi C, Kandaraki E, Piouka A, Papavassiliou AG, Panidis D. Increased serum advanced glycation end-products is a distinct finding in lean women with polycystic ovary syndrome (PCOS). Clinical Endocrinology. 2008;69(4):634-641. https://doi.org/10.1111/j.1365-2265.2008.03247.x
Cepas V, Collino M, Mayo JC, Sainz RM. Redox Signaling and Advanced Glycation Endproducts (AGEs) in Diet-Related Diseases. Antioxidants. 2020;9(2):142. https://doi.org/10.3390/antiox9020142
Azziz R, Carmina E, Chen Z, Dunaif A, Laven JS, Legro RS, Lizneva D, Natterson-Horowtiz B, Teede HJ, Yildiz BO. Polycystic ovary syndrome. Nature Reviews. Disease Primers. 2016;2:16057. https://doi.org/10.1038/nrdp.2016.57
Bil E, Dilbaz B, Cirik DA, Ozelci R, Ozkaya E, Dilbaz S. Metabolic syndrome and metabolic risk profile according to polycystic ovary syndrome phenotype. The Journal of Obstetrics and Gynaecology Research. 2016;42(7):837-843. https://doi.org/10.1111/jog.12985
Wang Y, Gao H, Di W, Gu Z. Endocrinological and metabolic characteristics in patients who are non-obese and have polycystic ovary syndrome and different types of a family history of type 2 diabetes mellitus. The Journal of International Medical Research. 2021;49(5):3000605211016672. https://doi.org/10.1177/03000605211016672
Ruelas Cinco EDC, Ruíz Madrigal B, Domínguez Rosales JA, Maldonado González M, De la Cruz Color L, Ramírez Meza SM, Torres Baranda JR, Martínez López E, Hernández Nazará ZH. Expression of the receptor of advanced glycation end-products (RAGE) and membranal location in peripheral blood mononuclear cells (PBMC) in obesity and insulin resistance. Iranian Journal of Basic Medical Sciences. 2019;22(6):623-630. https://doi.org/10.22038/ijbms.2019.34571.8206

Закрыть метаданные

Введение

Синдром поликистозных яичников (СПЯ) относится к распространенным заболеваниям. Частота выявления СПЯ у женщин репродуктивного возраста варьирует от 8 до 21% [1]. Принято считать, что СПЯ связан с нарушениями углеводного обмена [2, 3]. Конечные продукты неферментативного гликирования белков (КПГ) относятся к гликотоксинам, повреждающим структуру белка [4, 5]. Патологические процессы гликирования связаны с процессами необратимого перекрестного связывания белков и апоптозом клеток [6]. Гликотоксины могут оказывать как непосредственное повреждающее действие на клетки (рецепторонезависимое), так и посредством связывания на клеточных мембранах с рецепторами конечных продуктов гликирования (Receptor for Advanced Glycation End product — RAGE). Известно, что трансмембранное взаимодействие КПГ со своими рецепторами индуцирует активацию сигнального пути МАРК (митоген-активируемых протеинкиназ), контролирующего процессы транскрипции генов, пролиферацию, метаболизм и апоптоз [7—10]. Принято считать, что внеклеточная изоформа рецептора КПГ, относящаяся к sRAGE, является рецептором-ловушкой для КПГ. Взаимодействие КПГ со своими растворимыми рецепторами до клеточной мембраны способствует предотвращению патологического эффекта КПГ, связанного с необратимым повреждением структуры клеток и апоптозом [9, 11].

Известно, что КПГ связаны с нарушениями углеводного обмена при СПЯ. У женщин с СПЯ и инсулинорезистентностью обнаружено прямое ингибирующее действие КПГ на передачу сигналов инсулина в клетках гранулезы человека, способствующее предотвращению транслокации Glut-4 через мембрану клеток и нарушению метаболического потребления глюкозы клетками гранулезы [12]. В ранее проведенных исследованиях показано, что у пациенток с СПЯ и метаболическими нарушениями (ожирением, нарушением толерантности к глюкозе (НТГ), сахарным диабетом) понижается уровень растворимого рецептора для КПГ [12—14]. Однако особенности нарушения углеводного обмена и вариативность уровней sRAGE в сыворотке крови у женщин с различными фенотипами СПЯ остаются малоизученными.

Согласно новым клиническим рекомендациям «Синдром поликистозных яичников» (2021 г.) [3], для диагностики СПЯ рекомендуется использовать согласованные критерии Европейского общества репродукции и эмбриологии человека и Американского общества репродуктивной медицины (ASRM/ESHRE) с определением фенотипов СПЯ [1, 2, 15, 16]. Исследователи полагают, что к особой группе наблюдения по развитию неблагоприятных метаболических нарушений следует относить пациенток с СПЯ и гиперандрогенными фенотипами [17—19].

Цель исследования — оценить показатели углеводного обмена у женщин репродуктивного возраста в соответствии с фенотипами СПЯ (A, B, C, D).

Материал и методы

Обследованы 66 женщин в возрасте от 20 до 37 лет (средний возраст 27,4±4,0 года) с СПЯ. Жалобы на нарушение менструального цикла (олигоменорею) предъявляли 78,8% женщин. Проявления андрогензависимой дермопатии имелись у 75,8% женщин. Избыточная масса тела отмечена у 26 (39,4%) женщин (из них у 10 пациенток — ожирение I степени). В среднем индекс массы тела составил 25,1±3,8 кг/м². У всех пациенток на 2—5-й день менструального цикла определяли уровни фолликулостимулирующего (ФСГ), лютеинизирущего (ЛГ), антимюллерова (АМГ) гормонов, глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), пролактина, свободного тестостерона, андростендиона, дегидроэпиандростерона-сульфата (ДЭА-с). Иммунохемилюминесцентным методом исследовали уровень прогестерона в сыворотке крови. При регулярном менструальном цикле уровень прогестерона оценивали на 20—23-й день менструального цикла в течение трех последовательных циклов. Менструальный цикл считали ановуляторным при уровне прогестерона менее 6,87 нмоль/л.

Морфологию яичников оценивали по данным ультразвукового исследования с применением трансвагинального датчика с высокой разрешающей способностью (более 8 МГц). Эхографическим критерием поликистоза яичников считали увеличение объема яичника более 10 см³ и наличие во всем объеме яичника более 20 фолликулов, диаметр которых составлял от 2 до 9 мм [1, 16]. Для оценки нарушений углеводного обмена проводили 2-часовой оральный глюкозотолерантный тест (ОГТТ) с применением глюкозы 75 г. Исследовали уровень глюкозы, инсулина в плазме крови натощак и через 2 часа после нагрузки. Индекс HOMA (Homeostatic modelassessment) более 2,7 оценивали как повышенный и рассчитывали согласно формуле (значение произведения уровня глюкозы натощак (ммоль/л) и уровня инсулина натощак (мкЕд/мл) делили на коэффициент 22,5) [20]. Уровень sRAGE в сыворотке крови определяли с помощью иммуноферментного метода.

Программа SPSS версии 12,0 для Windows использована для выполнения статистического анализа. Полученные результаты представлены как M±SD, где M — среднее значение, SD — стандартное отклонение. Критерий Манна—Уитни и t-тест Стьюдента применяли для оценки значимости выявленных различий между группами. Статистическую значимость исследуемых данных оценивали с помощью критерия χ², точного теста Фишера.

Результаты

В соответствии с фенотипами СПЯ (A, B, C, D) пациентки в проведенном исследовании разделены на 4 группы: фенотип A (классический) — выявлен у 20 (30,3%) женщин; фенотип B (андрогенный, ановуляторный) — у 22 (33,3%); фенотип C (овуляторный, андрогенный) — у 10 (15,2%); фенотип D (неандрогенный) — у 14 (21,2%) женщин (рис. 1).

Рис. 1. Распределение пациенток в соответствии с фенотипами синдрома поликистозных яичников.

У женщин с СПЯ при исследовании гормонов в сыворотке крови не обнаружены статистически значимые различия по уровням ФСГ, АМГ, пролактина, эстрадиола в зависимости от фенотипа заболевания. Однако определены статистически значимо (p<0,05) более высокие уровни ЛГ у женщин с классическим фенотипом A по сравнению с данным показателем у пациенток с неандрогенным фенотипом D (12,9±1,1 МЕ/л и 6,8±1,1МЕ/л соответственно). У 58 (87,9%) женщин с ановуляторными фенотипами (A, B, D) наблюдалась нормогонадотропная ановуляция. Средний уровень прогестерона в крови составил 4,9±1,6 нмоль/л. При исследовании уровня прогестерона при ановуляторных фенотипах СПЯ (A, B, D) статистически значимых различий не было. У женщин с фенотипом C определяемые значения прогестерона в средней лютеиновой фазе соответствовали критериям овуляторного цикла. По уровням дигидротестостерона, гидроксипрогестерона значимых различий не было. Уровни исследуемых андрогенов у больных с гиперандрогенными фенотипами СПЯ (A, B и C) были статистически значимо (p<0,05) выше по сравнению с данными показателями у пациенток с неандрогенным фенотипом D (табл. 1).

Таблица 1. Уровень андрогенов в крови больных с фенотипами (A, B, C, D) синдрома поликистозных яичников (на 2—5-й день менструального цикла)

Показатель	Фенотип
Показатель	A (n=20)	B (n=22)	C (n=10)	D (n=14)
ДЭА-с, мкмоль/л	12,5±1,2*	11,7±1,6**	12,5±1,3***	7,4±1,2^,^,**
Андростендион, нмоль/л	12,7±1,1*	11,3±1,2**	10,2±1,2***	7,3±1,3^,^,**
Свободный тестостерон, пмоль/л	10,1±0,9*	11,2±1,3**	9,3±2,1	5,9±0,8^,*
ГСПС (нмоль/л)	40,2±7,8*	38,0±4,7**	56,0±3,3***	89,2±4,2^,^,**

Примечание. Данные представлены как M±SD, где M — среднее значение, SD — стандартное отклонение. * — p<0,05 (фенотипы A, D); ** — p<0,05 (фенотипы B, D); *** — p<0,05 (фенотипы D, C); ДЭА-с — дегидроэпиандростерона-сульфат; ГСПС — глобулин, связывающий половые стероиды.

У 46,2% женщин с гиперандрогенными фенотипами определена избыточная масса тела, у женщин с неандрогенным фенотипом D данное нарушение выявлено лишь в 14,3% случаев. Изменения углеводного обмена выявлены у 45,5% женщин с СПЯ: почти все (90%) пациентки были с гиперандрогенными фенотипами A, B, C (рис. 2). Кроме того, уровни инсулина, измеренного в сыворотке крови натощак и через 2 ч после ОГТТ у женщин с фенотипами A, B, C статистически значимо превышали данные показатели у женщин с фенотипом D. У женщин с неандрогенным фенотипом значения индекса HOMA-IR были статистически значимо (p<0,05) ниже, чем у женщин с гиперандрогенными фенотипами.

Рис. 2. Распределение пациенток в соответствии с фенотипами синдрома поликистозных яичников и клиническим проявлениям метаболических нарушений. НТГ — нарушение толерантности к глюкозе.

В сыворотке крови обнаружено более низкое содержание sRAGE у больных с андрогенными фенотипами СПЯ (A, B, C), чем у пациенток с неандрогенным фенотипом D (p<0,05). Полученные данные представлены на рис. 3. В ходе нашего исследования выявлена отрицательная зависимость (r= –0,29; p<0,05) между индексом инсулинорезистентности HOMA-IR, уровнем стимулированного инсулина (после ОГТТ) и уровнем sRAGE у женщин с андрогенными фенотипами (A, B, C). Отмечена положительная зависимость (r=0,33; p<0,05) уровня sRAGE и содержания в сыворотке крови ГСПС. Кроме того, при гиперандрогенных фенотипах СПЯ (A, B, C) обнаружена отрицательная связь (r= –0,27; p<0,05) между сниженным уровнем sRAGE и содержанием в сыворотке крови свободного тестостерона, андростендиона, ДЭА-с. Результаты исследования углеводного обмена представлены в табл. 2.

Рис. 3. Показатели уровня растворимого рецептора для конечных продуктов неферментативного гликирования белков (sRAGE) в крови у пациенток с различными фенотипами синдрома поликистозных яичников.

* — p<0,05 фенотипы A, D; ** — p<0,05 фенотипы B, D; *** — p<0,05 фенотипы C, D.

Таблица 2. Показатели орального глюкозотолерантного теста (уровня глюкозы, инсулина, индекса HOMA-IR) и уровня sRAGE у пациенток с фенотипами (A, B, C, D) синдрома поликистозных яичников

Показатель	Фенотип
Показатель	A (n=20)	B (n=22)	C (n=10)	D (n=14)
Глюкоза (1), ммоль/л	6,0±0,4	5,9±0,4	5,7±0,6	5,8±0,8
Глюкоза (2) ммоль/л	7,5±0,9*	7,8±1,6	7,3±0,9	7,2±0,9*
Инсулин (1) мМЕ/л	13,7±3,1*	11,1±2,1**	10,7±1,8***	7,3±0,7^,^,**
Инсулин (2) мМЕ/л	92,4±22,8*	117,8±22,8**	58,7±14,6	45,9±18,3^,*
HOMA-IR	3,7±0,9*	2,9±0,8**	2,7±0,6***	1,9±0,4^,^,**
sRAGE, пг/мл	1040,0±336,2*	900,4±241,1**	989,2±295,0***	1944,0±165,0^,^,**

Примечание. * — p<0,05 фенотипы A, D; ** — p<0,05 фенотипы B, D; *** — p<0,05 фенотипы C, D. Глюкоза (1) — натощак; Глюкоза (2) — через 2 часа после приема раствора глюкозы. Инсулин (1) — натощак; Инсулин (2) — (стимулированный), через 2 ч после приема раствора глюкозы. sRAGE — растворимый рецептор для конечных продуктов неферментативного гликирования белков; СПЯ — синдром поликистозных яичников.

Обсуждение

СПЯ разной степени выраженности ассоциирован с нарушениями углеводного обмена и метаболическим синдромом [18—22]. По данным ранее проведенных исследований, классический фенотип A и ановуляторный фенотип B чаще связаны с инсулинорезистентностью, НТГ, сахарным диабетом 2-го типа и ожирением [23, 24].

В нашем исследовании НТГ отмечено у каждой второй женщины с СПЯ. Гиперандрогенные фенотипы (A, B, C) составляли преимущественное большинство (90%) в структуре НТГ. Полученные результаты согласуются с данными исследований, в которых частота нарушений углеводного обмена и инсулинорезистентности выявлена у 50—70% женщин с СПЯ [25]. Так, ранее показано, что КПГ ассоциированы с развитием инсулинорезистентности [26]. Однако другие авторы выявили, что и СПЯ связан с патологическим процессом гликирования белков [27—29], а уровень КПГ белков в сыворотке крови у женщин с СПЯ выше, чем у здоровых женщин [30].

Известно, что КПГ белков способны индуцировать посредством активации ключевых внутриклеточных сигнальных путей генерацию оксидативного стресса [8, 31]. В работе E. Diamanti-Kandarakis и соавт. (2016) продемонстрировано, что КПГ изменяют функцию субстрата рецептора инсулина (IRS) и стимуляцию нижестоящего сигнального каскада PI3K. Кроме того, показано, что прямое ингибирующее действие КПГ на передачу сигналов инсулина в клетках гранулезы человека способствует предотвращению транслокации Glut-4 через мембрану клеток и нарушению метаболического потребления глюкозы клетками гранулезы у женщин с СПЯ и инсулинорезистентностью. Авторы предположили, что повышенное количество КПГ препятствует стимулированному инсулином захвату глюкозы в яичниках, что рассматривается как потенциальный фактор, способствующий развитию инсулинорезистентности у женщин с ановуляторным СПЯ [12].

Связываясь со своими лигандами (КПГ) в кровотоке, sRAGE способен предотвращать развитие неблагоприятных событий, ассоциированных с активацией оксидативного стресса [8]. В нашем исследовании у женщин с гиперандрогенными фенотипами СПЯ (A, B, C) выявлено статистически значимо более низкое содержание sRAGE, чем у пациенток с неандрогенным фенотипом D. Кроме того, у женщин с фенотипами СПЯ A, B, C обнаружена статистически значимая отрицательная зависимость между содержанием в сыворотке крови sRAGE и уровнем андрогенов. Полученные результаты согласуются с выводами других авторов о том, что низкие уровни sRAGE характерны для пациенток с инсулинорезистентностью и гиперандрогенемией [15].

Известно, что инсулинорезистентность является «связующим звеном» между ожирением и развитием неблагоприятных сердечно-сосудистых событий при метаболическом синдроме [15, 32, 33]. В исследованиях Y. Wang и соавт. (2021) показано, что женщины с СПЯ и сахарным диабетом 2-го типа имеют более тяжелые формы гиперандрогении и метаболических нарушений [34]. В нашей работе выявлена статистически значимая отрицательная зависимость (r= –0,29; p<0,05) между содержанием sRAGE и индексом инсулинорезистентности HOMA-IR, а также уровнем стимулированного инсулина (через 2 ч после приема раствора глюкозы в ОГТТ) у женщин с гиперандрогенными фенотипами (A, B, C). Полученные нами результаты согласуются с выводами других исследований о том, что низкие уровни в сыворотке крови sRAGE ассоциированы с нарушениями углеводного обмена [35].

Заключение

Таким образом, у женщин с гиперандрогенными фенотипами синдрома поликистозных яичников (A, B, C) нарушения толерантности к глюкозе встречались статистически значимо чаще, чем у пациенток с неандрогенным фенотипом D. В нашем исследовании выявлена связь сниженного уровня растворимого рецептора конечных продуктов неферментативного гликирования белков как с нарушениями углеводного обмена, так и гиперандрогенемией. Персонифицированный подход к обследованию пациенток с синдромом поликистозных яичников (в соответствии с фенотипами заболевания) позволит своевременно корректировать выявленные изменения и снижать риск развития метаболических нарушений.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Абашова Е.И., Ярмолинская М.И.

Сбор и обработка материала — Абашова Е.И., Булгакова О.Л., Мишарина Е.В., Ткаченко Н.Н., Бородина В.Л.

Статистический анализ данных — Абашова Е.И., Ярмолинская М.И.

Написание текста — Абашова Е.И., Ярмолинская М.И., Булгакова О.Л.

Редактирование — Ярмолинская М.И., Абашова Е.И.

Исследование выполнено в ФГБНУ «НИИ АГИР им. Д.О. Отта» в рамках поисковой научной темы «Оценка параметров оксидативного стресса у больных с синдромом поликистозных яичников и нарушениями углеводного обмена» (номер госрегистрации темы: АААА-А20-120041390030-3).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.