Анализ особенностей невынашивания беременности у женщин репродуктивного возраста с различными фенотипами синдрома поликистозных яичников

Читать метаданные

Женщины с синдромом поликистозных яичников (СПЯ) представляют собой группу риска по развитию неблагоприятных исходов беременности. Предыдущие исследования показали, что женщины с СПЯ имеют повышенный риск потери беременности по сравнению с женщинами без данной патологии. Частота самопроизвольного прерывания беременности зависит от возраста женщин и фенотипа СПЯ. В настоящее время выделяют 4 фенотипа СПЯ, ассоциированных в разной степени выраженности с резистентностью к инсулину, нарушением толерантности к глюкозе, сахарным диабетом. Совокупность патологических факторов (гиперандрогения, ановуляция) и коморбидных состояний (ожирение, нарушение углеводного обмена) могут способствовать развитию неблагоприятных исходов беременности у женщин с СПЯ.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить особенности невынашивания беременности у женщин с различными фенотипами СПЯ в репродуктивном возрасте.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В исследование включены 86 женщин репродуктивного возраста от 22 до 37 лет (средний возраст составил 26,6±4,3 года), которые в соответствии с фенотипами СПЯ (A, B, C, D) распределены в 4 группы. Исследовали уровень антимюллерова, фолликулостимулирующего, лютеинизирующего гормонов, пролактина, эстрадиола, андрогенов со 2-го по 5-й день менструального цикла. Уровень прогестерона в сыворотке крови исследовали иммуноферментным методом (с помощью тест-систем ООО «Алкор-био», Россия) в 20—23-й день менструального цикла в течение трех последовательных циклов. Использовали эхографические методы диагностики поликистозных яичников. Всем женщинам выполнен пероральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ) с исследованием уровня глюкозы в плазме крови натощак и через 2 ч после приема глюкозы 75 г, определение уровня инсулина крови натощак и через 2 ч после ПГТТ, для оценки инсулинорезистентности использовали индекс HOMA-IR.

РЕЗУЛЬТАТЫ

У 40 (46,5%) женщин с СПЯ выявлен фенотип A; фенотип B — у 22 (25,6%); фенотип C — у 10 (11,6%); фенотип D (неандрогенный) — у 14 (16,3%). Частота выявления невынашивания беременности у женщин с СПЯ составила 31,4% случаев и зависела (p<0,005) от фенотипа СПЯ. У обследованных женщин не выявлена истмико-цервикальная недостаточность. Невынашивание беременности статистически значимо чаще (p<0,005) отмечено у женщин с гиперандрогенными фенотипами СПЯ (A, B, C), которые диагностированы у 92,6% женщин. У пациенток с неандрогенным фенотипом D самопроизвольный выкидыш в анамнезе встречался лишь в 7,4% случаев. У большинства женщин с овуляторным фенотипом C наступившая спонтанно беременность (без медикаментозной поддержки гестагенами лютеиновой фазы) закончилась ранним самопроизвольным выкидышем. Кроме того, у пациенток с невынашиванием беременности нарушения углеводного обмена и избыточная масса тела статистически значимо чаще (p<0,005 и p<0,05 соответственно) встречались при гиперандрогенных фенотипах СПЯ (A, B, C).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Женщин с СПЯ следует информировать о повышенном риске осложнений беременности и о возможности неблагоприятных исходов для ее потомства. Адекватная поддержка должна быть предложена для внесения изменений в образ жизни женщины на прегравидарном этапе. Необходима персонализированная комплексная преконцепционная подготовка таких пациенток, которая должна включать нормализацию массы тела, коррекцию гормональных и метаболических нарушений.

Ключевые слова:

синдром поликистозных яичников

СПЯ

фенотип

невынашивание беременности

НТГ

инсулинорезистентность

индекс НОМА-IR

гиперандрогения

Авторы:

Абашова Е.И.

ФГБУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта» Минобрнауки России

SPIN РИНЦ: 2133-0310
Scopus AuthorID: 36503679200
ResearcherID: J-5436-2018
ORCID: 0000-0003-2399-3108

Ярмолинская М.И.

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта» РАН;
ФГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России

ORCID: 0000-0002-6551-4147

Булгакова О.Л.

Scopus AuthorID: 57214317015
ORCID: 0000-0001-8967-2986

Ткаченко Н.Н.

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта» Минобрнауки России

SPIN РИНЦ: 9633-6701
Scopus AuthorID: 57202288472

Мишарина Е.В.

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта»

SPIN РИНЦ: 7350-5674
Scopus AuthorID: 57200069538
ORCID: 0000-0002-0276-7112

Дата поступления:

16.08.2021

Дата принятия в печать:

19.05.2022

Список литературы:

Neven ACH, Laven J, Teede HJ, Boyle JA. A Summary on Polycystic Ovary Syndrome: Diagnostic Criteria, Prevalence, Clinical Manifestations, and Management According to the Latest International Guidelines. Seminars in Reproductive Medicine. 2018;36(1):5-12. https://doi.org/10.1055/s-0038-1668085
Teede HJ, Misso ML, Costello MF, Dokras A, Laven J, Moran L, Piltonen T, Norman RJ; International PCOS Network. Recommendations from the international evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome. Fertility and Sterility. 2018;110(3):364-379. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2018.05.004
Синдром поликистозных яичников. Клинические рекомендации. Одобрены Научно-практическим Советом Минздрава России. М. 2021. Ссылка активна на 01.06.22. https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/258_2?
Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS consensus workshop group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Human Reproduction. 2004;19(1):41-47. https://doi.org/10.1093/humrep/deh098
Panidis D, Tziomalos K, Misichronis G, Papadakis E, Betsas G, Katsikis I, Macut D. Insulin resistance and endocrine characteristics of the different phenotypes of polycystic ovary syndrome: a prospective study. Human Reproduction. 2012;27(2):541-549. https://doi.org/10.1093/humrep/der418
Huang R, Zheng J, Li S, Tao T, Ma J, Liu W. Characteristics and contributions of hyperandrogenism to insulin resistance and other metabolic profiles in polycystic ovary syndrome. Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica. 2015;94(5):494-500. https://doi.org/10.1111/aogs.12612
Kakoly NS, Khomami MB, Joham AE, Cooray SD, Misso ML, Norman RJ, Harrison CL, Ranasinha S, Teede HJ, Moran LJ. Ethnicity, obesity and the prevalence of impaired glucose tolerance and type 2 diabetes in PCOS: a systematic review and meta-regression. Human Reproduction Update. 2018;24(4):455-467. https://doi.org/10.1093/humupd/dmy007
Абашова Е.И., Ярмолинская М.И., Булгакова О.Л., Мишарина Е.В. Особенности липидного профиля при различных фенотипах синдрома поликистозных яичников у женщин репродуктивного возраста. Журнал акушерства и женских болезней. 2020;69(6):7-16. https://doi.org/10.17816/JOWD6967-16
Bahri Khomami M, Joham AE, Boyle JA, Piltonen T, Arora C, Silagy M, Misso ML, Teede HJ, Moran LJ. The role of maternal obesity in infant outcomes in polycystic ovary syndrome-A systematic review, meta-analysis, and meta-regression. Obesity Reviews. 2019; 20(6):842-858. https://doi.org/10.1111/obr.12832
Bahri Khomami M, Joham AE, Boyle JA, Piltonen T, Silagy M, Arora C, Misso ML, Teede HJ, Moran LJ. Increased maternal pregnancy complications in polycystic ovary syndrome appear to be independent of obesity-A systematic review, meta-analysis, and meta-regression. Obesity Reviews. 2019;20(5):659-674. https://doi.org/10.1111/obr.12829
Yu HF, Chen HS, Rao DP, Gong J. Association between polycystic ovary syndrome and the risk of pregnancy complications: A PRISMA-compliant systematic review and meta-analysis. Medicine. 2016;95(51):e4863. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000004863
Sun YF, Zhang J, Xu YM, Cao ZY, Wang YZ, Hao GM, Gao BL. High BMI and Insulin Resistance Are Risk Factors for Spontaneous Abortion in Patients With Polycystic Ovary Syndrome Undergoing Assisted Reproductive Treatment: A Systematic Review and Meta-Analysis. Frontiers in Endocrinology. 2020;11:592495. https://doi.org/10.3389/fendo.2020.592495
Jakubowicz DJ, Iuorno MJ, Jakubowicz S, Roberts KA, Nestler JE. Effects of metformin on early pregnancy loss in the polycystic ovary syndrome. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2002;87(2):524-529. https://doi.org/10.1210/jcem.87.2.8207
Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Синдром поликистозных яичников. М.: Медицинское информационное агентство; 2007.
Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG; PRISMA Group. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement. PLoS Medicine. 2009;6(7):e1000097. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1000097
Kollmann M, Klaritsch P, Martins WP, Guenther F, Schneider V, Herzog SA, Craciunas L, Lang U, Obermayer-Pietsch B, Lerchbaum E, Raine-Fenning N. Maternal and neonatal outcomes in pregnant women with PCOS: comparison of different diagnostic definitions. Human Reproduction. 2015;30(10):2396-2403. https://doi.org/10.1093/humrep/dev187
Valdimarsdottir R, Wikström AK, Kallak TK, Elenis E, Axelsson O, Preissl H, Ubhayasekera SJKA, Bergquist J, Poromaa IS. Pregnancy outcome in women with polycystic ovary syndrome in relation to second-trimester testosterone levels. Reproductive Biomedicine Online. 2021;42(1):217-225. https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2020.09.019
Zaeemzadeh N, Sadatmahalleh SJ, Ziaei S, Kazemnejad A, Mottaghi A, Mohamadzadeh N, Movahedinejad M. Prevalence of metabolic syndrome in four phenotypes of PCOS and its relationship with androgenic components among Iranian women: A cross-sectional study. International Journal of Reproductive Biomedicine. 2020; 18(4):253-264. https://doi.org/10.18502/ijrm.v13i4.6888
Bahri Khomami M, Boyle JA, Tay CT, Vanky E, Teede HJ, Joham AE, Moran LJ. Polycystic ovary syndrome and adverse pregnancy outcomes: Current state of knowledge, challenges and potential implications for practice. Clinical Endocrinology. 2018;88(6):761-769. https://doi.org/10.1111/cen.13579
Wang Y, Gao H, Di W, Gu Z. Endocrinological and metabolic characteristics in patients who are non-obese and have polycystic ovary syndrome and different types of a family history of type 2 diabetes mellitus. The Journal of International Medical Research. 2021;49(5): 3000605211016672. https://doi.org/10.1177/03000605211016672
Fabjan-Vodusek V, Kumer K, Osredkar J, Verdenik I, Gersak K, Premru-Srsen T. Correlation between uterine artery Doppler and the sFlt‐1/PlGF ratio in different phenotypes of placental dysfunction. Hypertension in Pregnancy. 2019;38(1):32-40. https://doi.org/10.1080/10641955.2018.1550579
Balen AH, Morley LC, Misso M, Franks S, Legro RS, Wijeyaratne CN, Stener-Victorin E, Fauser BC, Norman RJ, Teede H. The management of anovulatory infertility in women with polycystic ovary syndrome: an analysis of the evidence to support the development of global WHO guidance. Human Reproduction Update. 2016;22(6):687-708. https://doi.org/10.1093/humupd/dmw025
Carp HJA. Recurrent Pregnancy Loss: Causes, Controversies, and Treatment. Second Edition. CRC Press; 2014. https://doi.org/10.1201/b17855
Fox C, Azores-Gococo D, Swart L, Holoch K, Savaris RF, Likes CE, Miller PB, Forstein DA, Lessey BA. Luteal phase HCG support for unexplained recurrent pregnancy loss — a low hanging fruit? Reproductive Biomedicine Online. 2017;34(3):319-324. https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2016.11.016
Connell MT, Szatkowski JM, Terry N, DeCherney AH, Propst AM, Hill MJ. Timing luteal support in assisted reproductive technology: a systematic review. Fertility and Sterility. 2015;103(4):939-946.e3. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2014.12.125
Palomba S, Piltonen TT, Giudice LC. Endometrial function in women with polycystic ovary syndrome: a comprehensive review. Human Reproduction Update. 2021;27(3):584-618. https://doi.org/10.1093/humupd/dmaa051
Palomba S, Falbo A, Chiossi G, Tolino A, Tucci L, La Sala GB, Zullo F. Early trophoblast invasion and placentation in women with different PCOS phenotypes. Reproductive Biomedicine Online. 2014;29(3):370-381. https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2014.04.010
Абашова Е.И., Шалина М.А., Мишарина Е.В., Ткаченко Н.Н., Булгакова О.Л. Клинические особенности фенотипов синдрома поликистозных яичников у женщин с нормогонадотропной ановуляцией в репродуктивном возрасте. Журнал акушерства и женских болезней. 2019;68(3):7-14. https://doi.org/10.17816/JOWD6837-14

Закрыть метаданные

Введение

Синдром поликистозных яичников (СПЯ) является частым эндокринным заболеванием и встречается у 8—21% женщин репродуктивного возраста [1]. Известно, что женщины с СПЯ представляют собой группу риска по развитию неблагоприятных исходов беременности [2, 3].

Для диагностики СПЯ используются согласованные критерии Американского общества репродуктивной медицины (ASRM) и Европейского общества репродукции человека и эмбриологии (ESHRE), принятые в г. Роттердаме (2003) [1, 2, 4]. Согласно Роттердамским критериям (ASRM/ESHRE, 2003) и рекомендациям международного руководства по оценке и лечению СПЯ (International PCOS Network, 2018), два из трех признаков соответствуют определению СПЯ: олигоановуляция, клинические и/или биохимические признаки гиперандрогении и поликистозная морфология яичников по данным ультразвукового исследования (УЗИ) с обязательным указанием клинических вариантов фенотипов СПЯ.

Принято считать, что СПЯ ассоциирован с резистентностью к инсулину (ИР), нарушением толерантности к глюкозе (НТГ), сахарным диабетом (СД), метаболическими нарушениями и эндотелиальной дисфункцией [2, 3]. Исследователи рекомендуют выделять пациенток с гиперандрогенными фенотипами (A, B, C) при синдроме поликистозных яичников в особую группу наблюдения по развитию метаболических нарушений и связанных с ними осложнений [5—7]. В нашем недавнем исследовании показано, что у женщин с андрогенными фенотипами СПЯ (A, B, C) выявлены изменения углеводного обмена по типу НТГ и ИР, а также верифицированы липидные нарушения, ассоциированные с развитием метаболического синдрома [8].

Совокупность данных патологических факторов и коморбидных состояний может способствовать развитию неблагоприятных исходов беременности у женщин с СПЯ. В результате проведенных исследований показано, что течение беременности у пациенток с СПЯ связано с повышенным риском выкидыша, гестационного сахарного диабета (ГСД), артериальной гипертензии, преэклампсии [9—11].

В предыдущих метаанализах отмечено, что для женщин с СПЯ характерен повышенный риск потери беременности по сравнению с женщинами без СПЯ [10—12]. По данным D.J. Jakubowicz и соавт. (2002), у пациенток с СПЯ частота самопроизвольных абортов составляла от 30 до 50% в первые 3 месяца беременности, высокий уровень повторных ранних выкидышей сохранялся у 36—82% женщин. Кроме того, привычный выкидыш зарегистрирован у 58% женщин с СПЯ [13]. В другом исследовании частота выявленных осложнений беременности связана с этнической принадлежностью женщин и зависела от фенотипа СПЯ. В данный метаанализ вошло 21 исследование, в которых оценивалась частота выкидыша у женщин с СПЯ по сравнению с женщинами группы контроля. Представленный систематический обзор показал более высокую распространенность выкидыша при СПЯ. Авторы сообщили, что более высокая частота самопроизвольного прерывания беременности отмечалась при овуляторном и гиперандрогенных фенотипах СПЯ, зависела от этнической принадлежности и от возраста женщин [10]. Данный систематический обзор подтвердил результаты другого метаанализа, в котором сообщалось о более высоком риске выкидыша у женщин с СПЯ, а также о том, что во время беременности СПЯ ассоциирован с риском развития ГСД, преэклампсии, артериальной гипертензии, преждевременных родов, абдоминального родоразрешения (кесарева сечения), самопроизвольного выкидыша и перинатальной смерти новорожденного [11].

Цель исследования — изучить особенности невынашивания беременности у женщин с различными фенотипами СПЯ в репродуктивном возрасте.

Материал и методы

В исследование включены 86 женщин репродуктивного возраста от 22 до 37 лет (средний возраст составил 26,6±4,3 года) с СПЯ. Невынашивание беременности в анамнезе отмечено у 27 (31,4%) женщин. Привычный выкидыш (наличие у женщины двух и более клинических потерь беременности в сроках до 22 недель) зарегистрирован у 14 (16,3%) женщин. У обследованных женщин не выявлена истмико-цервикальная недостаточность. Бесплодие, связанное с отсутствием овуляции, имелось у 76 (88,4%) женщин, из них первичное бесплодие было у 40 (52,6%) женщин, вторичное бесплодие — у 36 (47,4%).

Проявления гиперандрогении (андрогензависимые дермопатии) наблюдались у 72 (83,4%) женщин: акне (средней и тяжелой степени) — у 63 (73,3%), гирсутизм — у 56 (65,1%) женщин (средний индекс по шкале Ферримана—Галлвея составил 21,4±8,6 балла); андрогензависимая алопеция отмечена у 9 (10,5%) женщин.

У всех женщин в сыворотке крови определяли уровень антимюллерова (АМГ), фолликулостимулирующего (ФЛГ), лютеинизирующего гормонов (ЛГ), пролактина, эстрадиола, андрогенов со 2-го по 5-й день менструального цикла. Уровень прогестерона в сыворотке крови исследовали иммуноферментным методом (с помощью тест-систем ООО «Алкор-био», Россия) на 20—23-й день менструального цикла в течение трех последовательных циклов. Менструальный цикл считали ановуляторным при уровне прогестерона менее 10 нмоль/л.

Использованы эхографические методы диагностики поликистозных яичников. В соответствии с согласованными критериями ASRM/ESHRE, принятыми в Роттердаме (2003) и уточненными в 2018 г., рекомендуется применять критерии ультразвуковой диагностики поликистоза яичников (ПКЯ), которые предусматривают наличие ≥20—25 фолликулов диаметром от 2 до 9—10 мм в яичнике и/или объем яичника более ≥10 см³ (при условии проведения ультрасонографии трансвагинальным доступом с использованием высокочастотных датчиков ≥8 МГц) на любом яичнике [2—4].

Избыточная масса тела наблюдалась у 36 (41,9%) женщин с СПЯ, из них у 8 женщин отмечено ожирение I степени. Индекс массы тела (ИМТ) в среднем составил 24,6±2,9 кг/м², у женщин с избыточной массой тела и ожирением ИМТ достигал 27,6±2,3 кг/м². У обследованных женщин сахарный диабет 1-го или 2-го типа не зарегистрирован.

Всем женщинам, включенным в исследование, выполнен пероральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ) с исследованием уровня глюкозы в плазме крови натощак и через 2 ч после приема глюкозы 75 г, проведено определение уровня инсулина крови натощак и через 2 ч после ПГТТ, для оценки инсулинорезистентности (ИР) рассчитывали индекс HOMA-IR (Homeostatic model assessment), который определяли по формуле: глюкоза натощак (ммоль/л) × инсулин (мМЕ/л)/22,5. Значение индекса более 2,18 расценивали как ИР [14].

Статистический анализ проводили с помощью программы SPSS версии 12,0 для Windows. Данные представлены в виде M±SD, где M — среднее значение, SD — стандартное отклонение. Оценку значимости различий между группами проводили с помощью t-теста Стьюдента и критерия Манна—Уитни. Частоту встречаемости признака оценивали с помощью метода χ² точного теста Фишера.

Результаты

С учетом фенотипов СПЯ обследованные женщины разделены на 4 группы: фенотип A (сочетание признаков клинической и/или биохимической гиперандрогении (ГА), хронической ановуляции и поликистозной морфологии яичников по данным УЗИ) имелся у 40 (46,5%) женщин; фенотип B (наличие признаков ГА и олиго-/ановуляции, без ПКЯ по данным УЗИ) — у 22 (25,6%) женщин; фенотип C (овуляторный) — наличие ГА и ПКЯ, но при регулярном овуляторном цикле (ГА+ПКЯ) — у 10 (11,6%); фенотип D (наличие хронической ановуляции и ПКЯ, но без клинической/биохимической ГА) — у 14 (16,3%) женщин с СПЯ. Распределение больных СПЯ по фенотипам представлено на рис. 1.

Рис. 1. Распределение больных с синдромом поликистозных яичников по фенотипам.

В нашем исследовании невынашивание беременности отмечено у 27 (31,4%) пациенток с СПЯ: у 10 (25%) из 40 женщин с фенотипом A; у 6 (27,3%) из 22 женщин с фенотипом B; у 9 (90%) из 10 женщин с фенотипом C; у 2 (14,3%) из 14 женщин с фенотипом D. Распределение женщин с невынашиванием беременности и СПЯ (по фенотипам) представлено на рис. 2.

Рис. 2. Частота невынашивания беременности у женщин с различными фенотипами синдрома поликистозных яичников.

Невынашивание беременности чаще (p<0,005) регистрировалось у женщин с гиперандрогенными фенотипами СПЯ (A, B, C) — у 25 (92,6%) из 27 женщин. У пациенток с неандрогенным фенотипом D самопроизвольный выкидыш в анамнезе встречался лишь в 7,4% случаев (рис. 3).

Рис. 3. Невынашивание беременности в анамнезе у женщин с гиперандрогенными (A, B, C) и неандрогенным фенотипом (D) синдрома поликистозных яичников.

Привычный выкидыш в анамнезе также отмечен у 14 (16,3%) из всех женщин с СПЯ. Причем у всех женщин с привычной потерей беременности были гиперандрогенные фенотипы (A, B, C), включая овуляторный фенотип.

У пациенток с СПЯ (овуляторным фенотипом C) беременность наступала спонтанно, без медикаментозной поддержки, однако 90% беременностей закончилось самопроизвольным выкидышем.

У 76 (88,4%) обследованных женщин установлена нормогонадотропная ановуляция, которую диагностировали по уровню ФСГ и ЛГ со 2-го по 5-й день менструального цикла. Средний уровень прогестерона в крови (на 20—23-й день менструального цикла) составил 4,2±1,7 нмоль/л. У 18 (66,7%) женщин с привычным выкидышем диагностированы ановуляторные фенотипы СПЯ (A, B, D).

При проведении гормонального обследования лабораторные признаки ГА выявлены у больных с фенотипами A, B и C. Однако статистически значимые (p<0,05) различия имелись лишь при исследовании уровней свободного тестостерона, дегидроэпиандростерона-сульфата (ДЭА-с), андростендиона, глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС) у больных с андрогенными фенотипами A, B, C по сравнению с неандрогенным фенотипом D. Кроме того, уровень ЛГ был статистически значимо (p<0,05) выше у женщин с фенотипом A, чем у пациенток с фенотипами D и C (13,8±1,3 и 6,8±1,1 МЕ/л соответственно). Статистически значимых различий в уровнях ФСГ, АМГ, пролактина, эстрадиола, дигидротестостерона, 17-гидроксипрогестерона (17-OHP) у больных СПЯ с различными фенотипами не было. Женщины с ановуляторными фенотипами СПЯ (A, B, D) сравнимы по концентрации прогестерона, уровень которого был статистически значимо ниже (p<0,05), чем у женщин с фенотипом C. Данные гормонального обследования представлены в табл. 1.

Таблица 1. Уровень гонадотропинов, пролактина, половых стероидных гормонов, антимюллерова гормона в периферической крови больных с различными фенотипами синдрома поликистозных яичников

Показатель	Фенотип				p
Показатель	A (n=40)	B (n=22)	C (n=10)	D (n=14)	p
ФСГ, МЕ/л	6,9±1,2	6,1±1,9	5,9±0,6	6,3±0,7	—
ЛГ, МЕ/л	13,8±1,3*	8,8±2,3	6,4±1,7	6,8±1,1*	*<0,05 (фенотипы A; D)
АМГ, нг/мл	9,8±4,1	8,2±3,9	8,5±4,3	10,5±4,3	—
Эстрадиол, пмоль/л	297,2±79,4	238,8±81,4	288,2±81,4	171,3±84,9	—
Пролактин, мМЕ/л	270,8±34,2	348,6±25,0	388,6±45,0	202,6±38,1	—
ДЭА-с, мкмоль/л	13,1±1,6*	14,7±1,3**	14,5 ±1,2***	7,3±1,1^,^,**	<0,05 (фенотипы A; D) <0,05 (фенотипы B; D) **<0,05 (фенотипы C; D)
17-OHP, нмоль/л	3,6±1,3	3,9±1,5	3,9±1,7	3,3±0,7	—
Андростендион, нмоль/л	12,9±1,5*	14,5±1,3**	14,2±1,8***	7,8±1,3^,^,**	<0,05 (фенотипы A; D) <0,05 (фенотипы B; D) **<0,05 (фенотипы C; D)
Свободный тестостерон, пмоль/л	13,1±2,1*	14,6±2,5**	8,9±2,3	6,7±1,2^,*	<0,05 (фенотипы A; D) *<0,05 (фенотипы B; D
Глобулин, связывающий половые стероиды, нмоль/л	44,0±7,5*	35,0±5,9**	58,0±9,5***	88,2±5,5^,^,**	<0,05 (фенотипы A; D) <0,05 (фенотипы B; D) **<0,05 (фенотипы C; D)
Прогестерон, нмоль/л	3,2±1,7*	2,7±1,3**	18,5±1,3^,^,**	3,2±1,2***	<0,05 (фенотипы A; C) <0,05 (фенотипы B; C) **<0,05 (фенотипы D; C)

Примечание. Данные представлены в виде среднего значения и ошибки среднего значения M±m; ФСГ — фолликулостимулирующий гормон; ЛГ — лютеинизирующий гормон; АМГ — антимюллеров гормон; ДЭА-с — дегидроэпиандростерона-сульфат; 17-OHP — 17-гидроксипрогестерон.

Увеличение объема яичников как диагностического критерия СПЯ при эхографическом исследовании выявлено у женщин с фенотипами A, C и D. Однако больший средний объем яичника отмечен у больных с фенотипом A (11,5±0,6 см³), чем у женщин с фенотипом B (7,9±1,3 см³).

У всех женщин с бесплодием, ассоциированным с ановуляторными фенотипами СПЯ, применялись методы индукции овуляции (без использования вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), а также гестагенные препараты (микронизированный прогестерон или дидрогестерон) в лютеиновой фазе менструального цикла. В анамнезе у 17 (22,4%) женщин с ановуляторными фенотипами (A, B и D) индуцированные беременности (в циклах стимуляции овуляции) закончились самопроизвольным выкидышем. Из них у 3 женщин отмечались поздние самопроизвольные выкидыши, связанные с многоплодной беременностью. Распределение пациенток с невынашиванием беременности с ановуляторными и овуляторным фенотипами СПЯ показано на рис. 4.

Рис. 4. Частота невынашивания беременности женщинами с ановуляторными и овуляторным фенотипами синдрома поликистозных яичников.

При анализе ИМТ у пациенток с СПЯ и невынашиванием беременности отмечено, что избыточная масса тела наблюдалась у 19 (70,4%) женщин, из них у 2 женщин — ожирение I степени. У женщин с избыточной массой тела и ожирением ИМТ составил 27,4±2,9 кг/м².

По данным ПГТТ, НТГ имелось у 42 (48,8%) больных с СПЯ, из них 39 (92,8%) женщин были с андрогенными фенотипами (A, B, C). В структуре выявления НТГ при СПЯ число случаев неандрогенного фенотипа D составило 7,2%, что реже (p<0,05), чем при гиперандрогенных фенотипах. У женщин с гиперандрогенными фенотипами СПЯ (A, B, C) по сравнению с неандрогенным ановуляторным фенотипом (D) выявлено статистически значимое увеличение как уровня инсулина натощак, так и уровня стимулированного инсулина (p<0,05). Индекс HOMA-IR у женщин с фенотипами A, B и C был статистически значимо (p<0,05) выше, чем у женщин с неандрогенным фенотипом D. Результаты исследования углеводного обмена представлены в табл. 2.

Таблица ٢. Показатели перорального глюкозотолерантного теста, уровня инсулина (натощак и стимулированного), индекса HOMA-IR у больных с различными фенотипами синдрома поликистозных яичников

Показатель	Фенотип				p
Показатель	A (n=40)	B (n=22)	C (n=10)	D (n=14)	p
Глюкоза (1), ммоль/л	5,7±0,8	5,9±0,4	5,7±0,6	5,8±0,8	—
Глюкоза (2), ммоль/л через 2 ч после ПГТТ	7,6±1,0*	7,8±1,6	7,3±0,9	7,2±0,9	<0,05 фенотипы A; D *<0,05 фенотипы B; D
Инсулин (1), мМЕ/л	10,8±2,4*	11,1±2,1**	10,7±1,8* *	7,3±0,7***	<0,05 фенотипы A; D <0,05 фенотипы B; D **<0,05 фенотипы C; D
Инсулин (2), мМЕ/л через 2 ч после ПГТТ	68,9±27,4*	117,8±22,8**	58,7±14,6	45,9±18,3* **	<0,05 фенотипы A; D *<0,05 фенотипы B; D
HOMA-IR	2,7±0,9*	2,9±0,8**	2,7±0,6***	1,9±0,4*	<0,05 фенотипы A; D <0,05 фенотипы B; D **<0,05 фенотипы C; D

Примечание. ПГТТ — пероральный глюкозотолерантный тест; НОМА-IR — индекс инсулинорезистентности.

У женщин с андрогенными фенотипами СПЯ (A и B) имелась статистически значимая корреляция между уровнем стимулированного инсулина (после ПГТТ) и уровнем ГСПС (r=0,27; p<0,05).

У пациенток с СПЯ и невынашиванием беременности в анамнезе НТГ встречалось в 82,5% случаев. Изменения углеводного обмена наблюдались только у больных с гиперандрогенными фенотипами (A, B, C).

Обсуждение

Известно, что СПЯ ассоциирован с повышенным риском развития осложнений беременности: самопроизвольного выкидыша, ГСД, артериальной гипертензии, преэклампсии [9—13]. На основании проведенных M. Bahri Khomami и соавт. (2019) систематического обзора, метаанализа, а также метарегрессионного анализа, включивших результаты обследования 224 136 беременных в 63 исследованиях, показано, что у женщины с СПЯ более высокая частота выкидыша, ГСД, артериальной гипертензии, преэклампсии [10]. Частота выявленных осложнений беременности связана с этнической принадлежностью женщин и зависела от фенотипа СПЯ. По результатам этого систематического обзора выявлено, что увеличение числа осложнений беременности не связано с наличием ожирения у женщин с СПЯ, получавших лечение в программах ВРТ. Исследователи подтвердили данные другого метаанализа, в котором также сообщалось о более высоком риске выкидыша при СПЯ [11]. В этом исследовании проанализировано 40 обсервационных исследований, в которых представлены данные о течении беременности у 17 816 женщин с СПЯ и у 123 756 женщин без СПЯ. Результаты этого исследования показали, что СПЯ во время беременности может влиять на риск развития ГСД, преэклампсии, артериальной гипертензии, преждевременных родов, кесарева сечения, самопроизвольного выкидыша и перинатальной смерти новорожденного [11]. Указанный систематический обзор проведен в соответствии с положениями методологического руководства PRISMA [15]. Известно, что ГА ассоциирована с риском прерывания беременности [16]. В ретроспективном шведском когортном исследовании, выполненном R. Valdimarsdottir и соавт. (2021), показано, что у женщин с СПЯ уровень общего тестостерона и индекса свободных андрогенов во время беременности выше, чем у женщин без СПЯ [17]. Авторы сообщили, что у женщин с СПЯ и высоким уровнем тестостерона повышался риск развития преэклампсии, даже с поправкой на возраст, паритетность, этническое происхождение и курение (скорректированный OR 6,16, 95% ДИ 1,82—20,91). В нашем исследовании частота невынашивания беременности у женщин с СПЯ составила 31,4% случаев и статистически значимо зависела (p<0,005) от фенотипа СПЯ. Невынашивание беременности чаще (p<0,005) регистрировалось у пациенток с гиперандрогенными фенотипами СПЯ (A, B, C), которые диагностированы у 92,6% женщин. У пациенток с неандрогенным фенотипом D самопроизвольный выкидыш в анамнезе встречался лишь в 7,4% случаев. Привычная потеря беременности в анамнезе также имелась у 14 (19,4%) женщин с гиперандрогенными фенотипами, причем у каждой второй из них отмечен андрогенный, но овуляторный фенотип C. У пациенток с СПЯ (овуляторным фенотипом C) беременность наступала спонтанно, без медикаментозной поддержки. Однако самостоятельно наступившая беременность при овуляторном фенотипе закончилась самопроизвольным выкидышем у 90% женщин. Привычный выкидыш наблюдался у 70% женщин с овуляторным фенотипом СПЯ. У женщин с ановуляторными фенотипами (A, B и D) индуцированная беременность (в циклах стимуляции овуляции) закончилась самопроизвольным выкидышем в 22,4% случаев. Полученные нами результаты согласуются с проведенными ранее исследованиями, показавшими более высокую частоту самопроизвольного прерывания беременности у пациенток с овуляторным и гиперандрогенными фенотипами СПЯ [10].

Как доказано ранее, СПЯ ассоциирован с метаболическими нарушениями, ИР, НТГ, СД и увеличением числа факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [18]. В нашем исследовании избыточная масса тела имелось у 70,4% женщин с невынашиванием беременности. ИМТ у женщин с избыточной массой тела и ожирением составлял 27,4±2,9 кг/м². По данным метаанализа 22 исследований с включением 11 182 пациентов, проведенного Y.F. Sun и соавт. (2020), высокий ИМТ и ИР являются важными факторами риска самопроизвольного выкидыша у пациенток с СПЯ, а снижение массы тела и уменьшение ИР в прегравидарном периоде может понизить частоту данного осложнения беременности у женщин в программах ВРТ [12]. Данный метаанализ показал, что у пациенток с СПЯ с самопроизвольным выкидышем в анамнезе ИМТ выше, чем у пациенток с прогрессирующей беременностью (ОШ 1,71, 95% ДИ 1,34; 2,19). В исследовании M. Bahri Khomami и соавт. (2018) показано, что сочетание ГА и ИР и/или гиперинсулинемии может привести к неблагоприятным исходам беременности у женщин с СПЯ [19]. В исследованиях Y. Wang и соавт. (2021) выявлено, что женщины с СПЯ и СД 2-го типа имеют более тяжелые формы АГ и метаболических нарушений при наследственных формах нарушений углеводного обмена [20]. По данным проведенного ранее проспективного исследования 1 212 пациенток с СПЯ и 254 здоровых женщин, сопоставимых по ИМТ, установлено, что фенотип A ассоциирован с большей выраженностью ИР и ГА, фенотип B более метаболически неблагоприятный, чем фенотип C. Авторы предложили выделять пациенток с фенотипами A и B в особую группу наблюдения по развитию неблагоприятных метаболических нарушений и связанных с ними осложнений [20]. В нашем исследовании НТГ имелось у 42 (48,8%) больных с СПЯ, из них у большинства — 39 (92,8%) женщин — выявлены андрогенно-ановуляторные фенотипы СПЯ (A, B, C). У женщин с неандрогенным фенотипом D НТГ выявлено в 7,1% случаев. Фенотип D (неандрогенный) имелся у 20,5% женщин без нарушений углеводного обмена. У пациенток с невынашиванием беременности в анамнезе НТГ встречалось в 82,5% случаев. Изменения углеводного обмена отмечены только у женщин с гиперандрогенными фенотипами (A, B, C). Таким образом, у женщин с невынашиванием беременности нарушения углеводного обмена чаще (p<0,005) наблюдались при гиперандрогенных фенотипах СПЯ: (A, B, C).

Известно, что дисфункция эндометрия и аномальная инвазия трофобласта у женщин с СПЯ могут предрасполагать к выкидышу и способствовать развитию осложнений беременности. Неполноценная инвазия трофобласта, неполная трансформация спиральных артерий, нарушение маточно-плацентарного кровотока связаны с развитием плацентарной недостаточности и высоким риском развития преэклампсии [21]. По данным Всемирной организации здравоохранения, СПЯ является наиболее частой причиной ановуляторного бесплодия [22]. В нашей работе показано, что у 66,7% женщин с невынашиванием беременности имелась нормогонадотропная ановуляция. У пациенток с олигоменореей (опсоменореей) повышен риск невынашивания беременности. Частота олигоменореи в анамнезе у женщин со спорадическим выкидышем составляет 21%, а частота олигоменореи в общей популяции — 0,9% случаев [23]. В нашем исследовании у 22,4% женщин с ановуляторными фенотипами (A, B и D) индуцированная беременность (в циклах стимуляции овуляции) закончилась самопроизвольным выкидышем. Принято считать, что недостаточность лютеиновой фазы с инициацией доминантного фолликула клинически проявляется олигоменореей, ановуляция без инициации доминантного фолликула — первичной или вторичной аменореей. Известно, что недостаточность лютеиновой фазы — одна из причин невынашивания и бесплодия. При этом следует отметить, что, согласно результатам нашего исследования, у 90% пациенток с СПЯ, имеющих овуляторный фенотип C, беременность, которые наступила без медикаментозной поддержки (гестагенами) лютеиновой фазы менструального цикла, закончилась самопроизвольным выкидышем.

Известно, что прогестерон способствует секреторной трансформации желез эндометрия; вызывает изменения экспрессии генов эндометрия, положительно влияет на эндотелий сосудов и кровоток в эндометрии. Прогестерон играет важную роль при имплантации эмбриона. Процесс взаимодействия цитотрофобласта с децидуальной тканью эндометрия начинается с инвазии капилляров, артериол и спиральных артерий эндометрия. Выраженность децидуальных изменений эндометрия зависит от уровня половых стероидных гормонов и факторов роста. Недостаточная секреция прогестерона ассоциирована с подавлением прогестероновых рецепторов в клетках эндометрия, снижением или полной потерей рецептивности эндометрия к моменту имплантации плодного яйца [24, 25]. Экспериментальные и клинические данные показывают, что эндометрий у женщин с СПЯ имеет более выраженные патологические изменения по сравнению с эндометрием у женщин из контрольной группы. Аномальная экспрессия генов эндометрия, а также сочетанные изменения в эндометрии, ассоциированные с иммунной и гормональной дисфункцией, нарушением кровообращения в сосудах матки, могут приводить к невынашиванию беременности у женщин с СПЯ [26]. Клинические проявления СПЯ, как самостоятельно, так и в комбинации, могут способствовать нарушению регуляции эндометриальной экспрессии рецепторов и корецепторов половых гормонов, повышать резистентность эндометрия к инсулину с нарушением транспорта и утилизации глюкозы и приводить к хроническому воспалению эндометрия. В исследовании S. Palomba и соавт. (2014) оценены ранняя инвазия трофобласта и плацентация у женщин с различными фенотипами СПЯ. Общая частота микроскопических поражений плаценты (хорионического виллита и интервиллезита) различалась среди фенотипов СПЯ и была значительно выше при «классическом» фенотипе (A) и фенотипе (B), чем при овуляторном (C) и неандрогенном (D) фенотипах [27].

В результате нашего недавнего комплексного гистологического и иммуногистохимического исследования биоптатов эндометрия у 73,3% женщин с СПЯ обнаружен хронический эндометрит. Кроме того, простая железистая гиперплазия эндометрия выявлена у каждой пятой женщины с СПЯ. Частота хронического эндометрита и простой железистой гиперплазии эндометрия у пациенток с ановуляторными гиперандрогенными фенотипами СПЯ (A и B) прямо зависела (r=0,35; p<0,05) от нарушений углеводного обмена и чаще наблюдалась у пациенток с НТГ [28].

Заключение

Таким образом, степень неблагоприятных исходов беременности для женщин с синдромом поликистозных яичников различается в зависимости от фенотипических и метаболических особенностей данного синдрома. В нашем исследовании частота невынашивания беременности у женщин с синдромом поликистозных яичников выявлена в 31,4% случаев и статистически значимо зависела (p<0,005) от фенотипа синдрома поликистозных яичников. Невынашивание беременности чаще (p<0,005) отмечено у женщин с гиперандрогенными фенотипами синдрома поликистозных яичников (A, B, C), которые диагностированы у 92,6% женщин. У пациенток с неандрогенным фенотипом D самопроизвольный выкидыш в анамнезе встречался лишь в 7,4% случаев. У большинства женщин с овуляторным фенотипом C наступившая спонтанно беременность (без медикаментозной поддержки гестагенами лютеиновой фазы) закончилась ранним самопроизвольным выкидышем. Кроме того, у пациенток с невынашиванием беременности нарушения углеводного обмена и избыточная масса тела встречались чаще при гиперандрогенных фенотипах СПЯ (A, B, C). Женщин с синдромом поликистозных яичников следует информировать о повышенном риске осложнений течения беременности. Необходима персонализированная комплексная преконцепционная подготовка таких пациенток, которая должна включать изменение образа жизни, нормализацию массы тела, коррекцию гормональных и метаболических нарушений.

Информация об участии авторов:

Концепция и дизайн исследования — Абашова Е.И., Ярмолинская М.И.

Сбор и обработка материала — Абашова Е.И., Булгакова О.Л., Мишарина Е.В., Ткаченко Н.Н.

Статистическая обработка данных — Абашова Е.И., Ярмолинская М.И.

Написание текста — Абашова Е.И., Ярмолинская М.И., Булгакова О.Л.

Редактирование — Ярмолинская М.И., Абашова Е.И.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.